妊娠合并亞臨床甲減的干預對圍產結局的影響

張 麗，王 永，孟金來

(1.濟南市婦幼保健院婦產科，山東 濟南 250001；2.山東大學附屬省立醫院婦產科，山東 濟南 250021)

有研究證實，妊娠合并甲狀腺功能減退癥與各種不良圍產結局如流產、早產、胎盤早剝、貧血、產后出血、胎兒宮內生長受限、小于胎齡兒、先天性畸形、死產等有關，并可導致精神發育遲滯、功能發育遲緩和后代畸形[1-2]。但妊娠合并亞臨床甲減(subclinical hypothyroidism，SCH)對母兒結局的影響報道不盡一致，對于干預治療與否的觀點也不相同[3-5]。本文旨在分析妊娠早期合并SCH干預治療對圍產結局的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

將2016年7月至2017年6月濟南市婦幼保健院產科收治的853例SCH孕婦納入SCH組，選取同期221例正常孕婦納入對照組，收集兩組孕婦的一般臨床資料及妊娠結局。入選標準：①確診為SCH且臨床資料完整；②單胎妊娠，排除孕前合并甲狀腺功能減退癥、慢性高血壓、糖尿病、自身免疫性疾病者，以及由于染色體異常、子宮畸形、宮頸機能不全、妊娠期高血壓等疾病導致流產或早產的孕婦。本研究已通過本院醫學倫理委員會審核，并取得患者知情同意。

1.2方法

1.2.1診斷標準

2011年美國甲狀腺學會(American Thyroid Association，ATA)推薦孕早期SCH為促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)大于2.50mIU/L，游離甲狀腺素(free thyroxin，FT4)在正常范圍[6]。2017年ATA修訂新的標準，將妊娠早期TSH的參考值上限定為4.00mIU/L[7]。

1.2.2樣本檢測方法

標本采集是在妊娠早期(孕6～12周)抽取孕婦清晨空腹靜脈血3mL置于促凝管中，經過離心分離上層血清進行樣本測定，如果在6小時內無法完成樣本測定，則將樣本放置2℃～8℃冰柜冷藏；FT4、TSH、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)的測定使用美國Beckman Coulter公司的UniCel DxI800全自動化學發光免疫分析儀與配套試劑完成?？崭轨o脈血的采集、標本的檢測和保存均由本院檢驗科工作人員完成。

1.2.3分組

根據TSH值，將835名SCH孕婦分成A組(TSH >4.00～10.00mIU/L)163例和B組(TSH 2.50～4.00mIU/L)672例，對照組作為C組。同時，根據是否接受左旋甲狀腺激素片(優甲樂)常規治療將A組分為治療組(115例)和未治療組(48例)；根據TPOAb檢測結果及是否接受左旋甲狀腺激素片(優甲樂)常規治療再將B組分為TPOAb陽性未治療組(101例)、TPOAb陽性治療組(17例)、TPOAb陰性未治療組(500例)及TPOAb陰性治療組(54例)。

1.2.4圍產結局判定

①貧血：根據世界衛生組織的標準，孕婦血紅蛋白小于110g/L診斷為貧血；②產后出血：參照第8版《婦產科學》，經陰道分娩胎兒分娩后24小時內的出血量超過500mL、剖宮產胎兒娩出后24小時內出血超過1 000mL診斷為產后出血；③胎膜早破：指胎膜在分娩前自發破裂；④妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)：參照第8版《婦產科學》75g 口服糖耐量實驗(oral glucose tolerance test，OGTT)診斷標準，空腹血糖、服糖1小時血糖、服糖2小時血糖最高值分別為5.1mmol/L、10.0mmol/L和8.5mmol/L，達到或超過其中一項即確診為GDM；⑤妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP)：依據《妊娠期高血壓疾病診斷和治療指南(2015)》，本研究排除慢性高血壓、慢性高血壓并發子癇前期患者；⑥胎盤早剝：指妊娠20周后，在胎兒分娩之前，處于正常位置的胎盤部分或完全從子宮壁上剝離；⑦早產：指妊娠在28～37周分娩者；⑧流產：指妊娠不足28周而終止者；⑨小于胎齡兒：出生體重低于同齡平均體重第10百分位數者。

1.3統計學方法

2結果

2.1一般情況比較

A、B、C組孕婦的年齡、孕前體質量指數(body mass index，BMI)、孕產次、不良孕史、學歷等比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

2.2 SCH與圍產結局的關系分析

SCH組(A組+B組)貧血、流產、早產和小于胎齡兒的發生率明顯高于C組，差異均有統計學意義(χ2值分別為4.89、7.39、6.02、5.89，均P<0.05)，見表2。A組與B組比較，A組貧血、流產和小于胎齡兒的發生率高于B組(χ2值分別為9.92、4.39、9.19，均P<0.05)，見表3。

表1 各組孕婦基本情況比較Table 1 Comparison of basic information among the different groups

表2 SCH組與C組孕婦圍產結局的情況比較[n(%)]Table 2 Comparison of perinatal outcomes for pregnant women between SCH group and group C[n(%)]

表3 A組與B組孕婦圍產結局的情況比較[n(%)]Table 3 Comparison of perinatal outcomes for pregnant women between group A and group B[n(%)]

2.3 A組孕婦干預治療與圍產結局的關系

A組中未治療組孕婦貧血、流產、早產、GDM和小于胎齡兒的發生率均高于治療組，差異均有統計學意義(χ2值分別為4.16、4.52、6.22、5.56、7.68，均P<0.05)，見表4。

表4 A組治療組與未治療組圍產結局情況[n(%)]Table 4 The perinatal outcomes between the treated group and untreated group in group A[n(%)]

2.4 B組孕婦干預治療與圍產結局的關系

B組中TPOAb陽性未治療組孕婦流產、早產和GDM的發生率均高于TPOAb陽性治療組，差異有統計學意義(χ2值分別為5.29、3.99、4.51，均P<0.05)，見表5；B組中TPOAb陰性未治療組與TPOAb陰性治療組比較，流產、早產和GDM的發生率有增高趨勢，但差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表6。

表5 B組中TPOAb陽性孕婦圍產結局情況[n(%)]Table 5 The perinatal outcomes for pregnant women with TPOAb positive in group B[n(%)]

表6 B組中TPOAb陰性孕婦圍產結局情況[n(%)]Table 6 The perinatal outcomes for pregnant women with TPOAb negative in group B[n(%)]

3討論

3.1妊娠期合并SCH與貧血

妊娠早期的生理變化導致甲狀腺的負擔加重，當孕婦體內甲狀腺激素缺乏時，從而使紅細胞生成素相應減少，造血功能就受到抑制。同時，胃酸缺乏會使鐵劑和維生素B12的吸收出現障礙，補充甲狀腺激素可能改善以上情況[8]。

3.2妊娠期合并SCH與流產

Benhadi等人在2009年研究發現荷蘭孕婦的流產率與TSH的值呈正相關，TSH的水平升高一定程度上增加了孕婦的流產風險。本研究中TSH組流產率高于對照組。SCH導致流產的原因可能是TSH受體在人體內卵母細胞、卵丘細胞和顆粒細胞的表面表達，妊娠早期胎兒的發育依賴母體的甲狀腺激素，當母體在妊娠期甲狀腺激素分泌不足時，血清TSH的水平增加，導致其與細胞表面TSH受體的結合增加，就會影響卵母細胞、卵丘細胞和顆粒細胞細胞的內分泌功能，從而可能導致胚胎發育不全進一步導致流產。

3.3妊娠期合并SCH與早產

妊娠期合并SCH與早產有關聯，但是其發病機制尚不清楚，甲狀腺不足可能使胎盤發育異常，導致早產發生。Casey等人在2005年通過研究分析17 298名妊娠孕婦發現亞甲減孕婦早產的發生率是正常孕婦的2倍。

3.4妊娠合并SCH與小于胎齡兒

Negro等在2011年研究發現亞臨床甲狀腺功能減退與小于胎齡兒相關。甲狀腺激素對胎兒的生長發育具有重要的生理學意義，可促進組織細胞內的蛋白質、DNA、RNA及特殊酶系的合成，并能促進鈣磷代謝及骨髓生長[9]。妊娠期間母體SCH對胎兒發育的影響機制復雜，甲狀腺激素缺乏尤其損傷胎兒神經系統發育及智力，不利于胎兒大腦發育和成熟，從而影響妊娠的結局和胎兒的發育[10-11]。

3.5 SCH干預治療與圍產結局的關系

本研究發現A組未治療的SCH孕婦的貧血、流產、早產和小于胎齡兒的發生率高于治療組的同時，也發現治療組GDM的發生率降低，可能與SCH影響下丘腦-垂體-靶腺軸激素分泌調控有關。正常懷孕時，孕婦的胎盤中能夠產生催乳素、孕酮、雌激素、皮質醇等激素。這些激素不僅能拮抗胰島素功能，升高餐后血糖，而且使孕婦下丘腦-垂體-靶腺軸處于一種特殊的應激狀態，其中激素間可相互影響，調節環路中任一環節出現障礙，都將破壞這一軸系激素分泌水平的穩態。發生SCH時，影響下丘腦-垂體-靶腺軸環路激素分泌調節，從而導致孕婦內分泌及自主神經功能紊亂，其中后者是GDM發生的一個可能的機制。

3.6 TPOAb及干預治療與圍產結局的關系

甲狀腺激素作為一種對人體正常生長發育至關重要的激素，它具有促進組織分化、生長、成熟等功能，對于腦和骨骼的發育更重要。TPOAb的陽性與陰性，是判斷甲狀腺自身免疫功能是否發生異常的一個極其重要的指標，TPOAb參與甲狀腺的浸潤與破壞，并且可以阻礙甲狀腺激素的合成。Negro等學者曾在2010年報道在娠期間合并TPOAb陽性的孕婦，即使FT4值在正常范圍內，其甲狀腺功能也已經潛在受損。在妊娠10～12周后，胎兒的甲狀腺開始形成，并分泌甲狀腺激素，但孕20周之前其發育所需的甲狀腺激素主要取決于母親[12]。如果母親甲狀腺功能不足，會對胎兒造成傷害。有研究顯示，SCH增加兒童認知缺陷的發生風險，但對左旋甲狀腺素片替代治療是否能改善兒童認知缺陷，仍沒有發現確切的證據[13]。Charlotte等[14]研究和2017年Casey等[15]研究兩項大型隨機對照試驗均未觀察到干預SCH可改善后代智力，但是，這一陰性結果可能與干預時機較晚(分別為妊娠12周和妊娠16周)，錯過胎兒大腦發育的關鍵時期有關。

本課題中篩查、診斷與治療的病例相對較少，沒有同時檢測尿碘濃度對甲狀腺功能的影響，沒有進一步觀察子代長期神經智力發育的情況，可能給結果的可信度帶來一定影響。所以以后的研究有待于擴大樣本量后進行進一步驗證和補充。

綜上所述，妊娠早期應該積極篩查甲狀腺功能，并結合TPOAb檢測結果指導孕早期合并SCH的治療，可降低母兒相關并發癥的發生，改善圍產結局。