腎上腺腦白質營養不良1例并文獻回顧

田春娥 李偉 韓征 馬敏江 王琰 張咪娟

腎上腺腦白質營養不良（adrenoleukodystrophy，ALD）是一種累及大腦白質的致命性進行性神經退行性疾病［1］。最常見的是X連鎖ALD，由于位于Xq28染色體上ABCD1 編碼的極長鏈脂肪酸（very-long chain fatty acids ，VLCFAs）升高及在腦白質、脊髓和腎上腺皮質中積聚，導致腦白質脫髓鞘和腎上腺皮質病變［2］。該病呈高度臨床表型異質性，發病率及治愈率低，男性多于女性。現對1 例發病年齡較晚，臨床癥狀典型，顱腦MRI表現無明顯異常的老年ALD病人報道如下，并對相關文獻回顧分析。

1 病例資料

病人，男，61 歲，因“雙下肢無力6 個月，加重1 個月”于2018-05-24 入院。病人6 個月前無明顯誘因出現雙下肢無力，近端抬舉困難。1 個月前上述癥狀明顯加重，伴雙手、雙足麻木，行走需攙扶，記憶力減退，偶有大小便失禁。既往高血壓史10 余年；腦梗死史7年，遺留口角歪斜、言語笨拙；腦積水史3 年；否認家族遺傳病及類似病史。入院查體：生命體征平穩，皮膚粗糙、發黑，以后背部明顯，構音障礙，四肢肌力Ⅳ級，右側指鼻試驗欠穩準，雙側跟-膝-脛試驗欠穩準，Romberg 征睜眼（+）、閉眼（+），姿勢與步態不合作，雙下肢腱反射活躍，雙側巴氏征可疑陽性。MMSE 為26分。顱腦MRI平掃：雙側側腦室旁及半卵圓中心白質脫髓鞘改變（圖1）。頸椎MRI 未見異常。肌電圖：左側腓淺神經感覺電位波幅降低、傳導速度減慢；雙側脛神經F 波潛伏期延長。腦電圖：慢波增多，以前額部為著。血常規：RBC 為3.81×1012/L，平均紅細胞體積106fL，平均紅細胞血紅蛋白含量為36.5 pg；貧血檢測：葉酸＞25.8 ng/mL，促紅細胞生成素為19.27 Miu/mL，維生素B12 ＞1500 ng/mL；體液免疫：C3 為0.8 g/L，IgE 為1090 IU/mL。抗中粒性細胞胞漿抗體譜、抗核抗體、SSA、SSB、多腫瘤因子標記物、雙側腎上腺CT等未見明顯異常。

入院后進一步行促腎上腺皮質激素（ACTH）水平檢測，ACTH 水平為96 pg/mL（正常0～60 pg/mL），皮質醇水平為10.2μg/dL（正常5～25μg/dL）。ACTH刺激試驗導致皮質醇水平升高受限：24 h 尿17-羥皮質醇水平為10.6μmol/24 h（正常13.8～41.4μmol/24 h）。VLCFAs 水平測定：C22：0 為2.565μmol/L（正常＜1.310μmol/L），C24：0/C22：0 為1.785（正常＜1.390），C26：0/C22：0 為0.114（正常＜0.023）。基因檢測（2018-06-04，廣州歐蒙醫學檢驗實驗室）：ABCD1 基因的NM_000033.3：c.1117_1119delAAG 變異，半合子缺失變異發生在3 號外顯子區，使得第373位的賴氨酸缺失［該基因變異未見文獻報道，根據ACMG 序列變異解讀指南，建議判定該變異為臨床意義未明變異（https：//adrenoleukodystrophy. info/mutations-and-variants-in-abcd1）］。入院后診斷考慮ALD，予以B 族維生素、艾地苯醌等治療，癥狀無明顯緩解。出院后囑低脂飲食，購買洛倫佐油，建議病人直系親屬行基因篩查。現隨訪（2019-06-05）病人不能行走，生活不能自理。告知復查腎上腺CT、顱腦及脊髓MRI、性激素及血液VLCFAs水平等，病人拒絕。

2 討論

病人老年起病，有記憶力障礙，MMSE 評分為26分，提示輕度認知功能障礙，腦病可能。病人無病毒感染、中毒、疫苗后出現的急性播散性腦脊髓膜炎相關癥狀體征，因此可排除相關特發性腦白質病變。顱腦MRI 排除小腦病變。結合本次雙下肢無力進行性加重，雙下肢腱反射活躍等痙攣性截癱表現，雙手足麻木及肌電圖顯示周圍神經受損，大小便失禁等括約肌功能受損，皮膚粗糙、發黑，血皮質醇水平及24 h尿17-羥皮質醇下降等腎上腺皮質功能不全表現，考慮ALD 可能性大。顱腦MRI 腦白質病變不典型，脊髓MRI未見異常，但文獻報道，腎上腺脊髓神經病型（adrenomyeloneuropathy，AMN）顱腦MRI可無腦白質異常信號［2］，脊髓MRI 亦可無異常表現［3］。結合VLCFAs水平升高及基因變異情況，目前ALD 診斷明確，分型考慮為AMN。

圖1 顱腦MRI表現

ALD 由Blaw［4］1970 年首次提出，X-ALD 是最常見的白質營養不良和過氧化物酶體疾病，男性發病率為1：15 000～20 000，甚至高達1：40 000～50 000［5-6］。X-ALD 是由Xq28 染色體上ABCD1 基因（atp 結合盒，D1 亞型）的多種突變導致的，該基因編碼過氧化物酶體膜轉運蛋白（ALD 蛋白）。這種突變的轉運蛋白參與了多達24～30 個碳原子脂肪酸鏈的膜運輸［7］。ALD 是一種代謝性疾病，其特征是VLCFAs 的過氧化物酶體-氧化受損（VLCFAs≥C22）。基因突變導致異常氧化反應，導致VLCFA 升高及其在細胞和生物體中，特別是在腦白質、脊髓和腎上腺皮質中積累［7］。不同ALD分型可能有不同的發病機制，其嚴重程度不等，VLCFAs 氧化應激引起的細胞損傷可能是主導機制。然而，關于腎上腺皮質和神經膠質細胞為什么更易受VLCFA 累積的影響目前尚不清楚。ALD 具有臨床異質性，其主要臨床表型為兒童腦型、青少年腦型、成人腦型、AMN型、Addison型、無癥狀型及雜合子型。疾病表型的差異，致使癥狀也可能有所不同。ALD 最常見的初期癥狀包括行為改變、聽力受損、記憶力減退、視力下降、言語困難和腎上腺衰竭的征象。之后也可出現脫髓鞘相關的癥狀。腎上腺功能不全是由于腎上腺皮質的破壞而導致的糖皮質激素不足，常見特征包括體質量減輕、血壓降低、厭食、惡心、嘔吐、嗜睡和疲勞。X-ALD 通常影響男性，但許多雜合子婦女也可有不同程度的癥狀進展。與X 連鎖疾病相反，女性攜帶者也表現出升高的VLCFAs，并且極有可能在60歲以后表現出神經癥狀，其中脊髓病的表現以括約肌紊亂最常見［8］。

AMN 約占ALD 的40%～60%［2］，根據有無腦部病變，AMN 被分為單純型AMN 及伴有腦部病變的AMN。根據脊髓損傷的區域，脊髓病可以表現為各種不同的癥狀和體征。主要包括逐漸進展的雙下肢無力僵硬、肌張力增高、括約肌功能障礙、深感覺障礙引起共濟失調等脊髓受損表現；四肢遠端感覺障礙、腓神經麻痹等周圍神經病變；70%病人有全身皮膚變黑等腎上腺皮質功能不全癥狀，并且可伴不同程度性功能障礙［9］。AMN 與遺傳性痙攣性截癱臨床表現相似，顱腦MRI 及基因檢測可鑒別。AMN 顱腦MRI 典型表現為枕葉、雙側側腦室后角周圍的白質內“蝶翼狀”對稱性長T1、長T2信號。病灶增強早期呈花邊樣強化，而晚期不強化［10］。約60%AMN 顱腦MRI 僅表現為腦干或內囊中皮質脊髓束的華勒變性，而無腦白質異常信號，脊髓MRI常表現為非特異性脊髓萎縮及皮質脊髓束的華勒變性［2］。腦電圖顯示慢波增多，以頂枕部為著［11］。VLCFAs 對診斷ALD 具有重要的意義。Gordon等［1］的研究表明，激活的VLCFAs及其產物對神經元的生長和維持是必要的。飲食中含有較高的芥酸或實驗室檢查水平偏低可導致AMN 病人不伴有VLCFAs 的增高［12］。Koutsis 等［13］及Karimzadeh 等［14］也曾報道AMN 病人可不伴有VLCFAs 的增高。Schackmann 等［15］發現15%的女性ALD 病人可不伴有VLCFAs 增高。因此，VLCFAs 正常并不能完全排除ALD。

診斷ALD需結合癥狀體征及輔助檢查，主要依靠顱腦MRI及基因檢測。有研究表明，氫質子磁共振波譜成像、擴散張量成像可為ALD 提供早期診斷依據，并能動態監測腦白質病變進展［16］。治療主要措施包括：（1）造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）：可用于兒童腦型早期診斷的治療，效果與疾病的進展狀態有關［17］。Loes 量表可以評估顱腦MRI脫髓鞘的嚴重程度，可評定ALD病人是否符合HSCT治療。（2）骨髓移植：嚴重病人可選擇，但風險較大，效果不肯定［18］。（3）低脂飲食：限制飽和脂肪酸攝入，增加不飽和脂肪酸的攝入。高中鏈不飽和脂肪酸飲食有望成為治療神經代謝退行性疾病的潛在方法。（4）洛倫佐油：可降低VLCFAs濃度，有助于降低癥狀前ALD病人發生腦部疾病的風險［19］，但洛倫佐油的治療效果仍然有爭議。（5）皮質醇替代治療可用于腎上腺皮質功能減退者，但效果不顯著［20］。女性攜帶者可將ABCD1 突變基因轉移至男性病人，因此建議遺傳咨詢及產前診斷。

綜上，ALD 病人可較晚起病，具有臨床異質性，顱腦及脊髓MRI 表現可不典型，基因型變異復雜。ALD病情較重，預后差。目前治療措施對延緩病情進展的療效不確定。應在患有遺傳風險的個體中進行基因檢測，早期行影像學檢查，并積極尋找新的有效治療辦法。