吲哚美辛預防ERCP術后高淀粉酶血癥及減輕疼痛程度的最佳給藥時間

黃帥 梁珊珊

上海交通大學醫學院附屬新華醫院普外科，上海 200092

經過40多年的發展和完善，ERCP已成為診斷和治療膽胰疾病不可或缺的重要技術。它具有操作時間短、創傷小等傳統開放性手術所不可比擬的優越性，但ERCP術中胰管壓力的增高以及造影劑的化學損傷均可對胰腺產生影響，繼而導致術后高淀粉酶血癥及不同程度的腹痛[1-2]，有1.6%～15.7%的患者甚至會發生急性胰腺炎，即ERCP術后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)[3]。PEP的確切發病機制目前仍不甚明了。研究表明給予非甾體類藥物吲哚美辛栓劑是目前預防PEP最為簡便而經濟的方法，同時能夠減輕患者術后的疼痛感受[4]。既往研究多集中在吲哚美辛使用的對象、方法、劑量等方面，而對給藥最有效時機的研究較少[5]。本研究在ERCP術前及術后不同時間給予患者吲哚美辛100 mg納肛，觀察ERCP術后血淀粉酶水平及術后疼痛程度的變化，探討給予吲哚美辛預防PEP發生和減輕患者腹痛的最佳時機。

對象與方法

一、研究對象及診斷標準

選取 2018 年5月至 2019 年5月間上海交通大學醫學院附屬新華醫院普外科收治的240例擬行ERCP治療的膽管疾病患者。其中男性135例，女性105例，年齡21～88歲[(55±7)歲]。膽總管結石188例，膽管癌 21例，胰頭癌20例，膽總管良性狹窄11例。排除標準： (1)存在非甾體抗炎藥禁忌證者；(2)存在ERCP禁忌證者；(3)擬行ERCP診斷或治療胰腺疾病者；(4)有慢性胰腺炎病史、術前存在急性胰腺炎或血淀粉酶升高者；(5)拒絕參與研究者。本研究通過醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

ERCP術后高淀粉酶血癥的診斷標準為術后血淀粉酶水平≥正常參考值上限3倍但無明顯腹痛癥狀。PEP診斷采用Cotton標準，即術后血淀粉酶水平≥正常參考值上限3倍，且合并劇烈腹痛、惡心、嘔吐等癥狀超過24 h者。

二、研究方法

1．醫護人員培訓：參與研究的主管醫師和責任護士統一參加培訓，掌握實驗方案、正確實施給藥時間、明確試驗數據采集，確保臨床試驗實施的同質性。

2．給藥時間及術后治療：采用隨機數字表法將患者按吲哚美辛給藥時間不同分為6組，即分別于ERCP術前120、60、30 min及術后30、60、120 min給予直腸內吲哚美辛100 mg納肛，每組40例。操作者及統計人員對每個患者的分組情況不知情，護士指導不同分組的患者用藥。術后患者按常規禁食、禁水24 h，給予抑酸、抗感染等靜脈補液治療。

3．觀察指標：采集術前6 h及術后24 h患者靜脈血送檢，由醫院檢驗科檢測血淀粉酶水平。術后3、24 h觀察患者腹部體征，記錄患者疼痛程度。采用數字評分法評估患者疼痛程度，0分無痛，1～3分輕度疼痛，4～6分中度疼痛，7～10分重度疼痛。

三、統計學處理

結 果

一、吲哚美辛不同給藥時間組患者ERCP術后24 h血淀粉酶升高倍數的比較

240例患者ERCP術后24 h血清淀粉酶水平均較術前有不同程度的升高，其中100例患者(41.7%)術后出現高淀粉酶血癥，140例術后無并發癥，兩組患者年齡、性別、術前血淀粉酶水平及疼痛程度的差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。52例患者(21.7%)診斷為PEP。

術前120、60、30 min及術后30、60、120 min給藥組患者術后血淀粉酶升高倍數分別為5.3±3.1、4.9±2.9、2.5±1.2、3.1±1.8、5.1±2.7、5.8±3.3，各時間點組的差異有統計學意義(F=8.732，P<0.01)。術前給藥組患者術后血淀粉酶升高倍數顯著低于術后給藥組，差異有統計學意義(4.2±1.9比4.7±2.1，P<0.05)，其中術前30 min給藥組患者術后血淀粉酶升高程度最小。

二、吲哚美辛不同給藥時間組患者術后24 h高淀粉酶血癥及PEP發生率的比較

術前120、60、30 min及術后30、60、120 min給藥組患者術后高淀粉酶血癥的發生率分別為45.0%(18/40)、37.5%(15/40)、27.5%(11/40)、37.5%(15/40)、47.5%(19/40)、55.0%(22/40)；PEP發生率分別為25.0%(10/40)、20.0%(8/40)、12.5%(5/40)、17.5%(7/40)、 25.0%(10/40)、30.0%(12/40)，各時間點組的差異有統計學意義(χ2值分別為7.38、6.41，P值均<0.05)。術前給藥組患者術后高淀粉酶血癥、PEP發生率均顯著低于術后給藥組，差異有統計學意義(36.7%比46.7%，19.2%比24.2%，P值均<0.05)，其中術前30 min給藥組術后高淀粉酶血癥及PEP的發生率最低。

三、吲哚美辛不同給藥時間組患者術后腹痛評分的比較

術前120、60、30 min及術后30、60、120 min給藥組患者術后3、24 h的疼痛評分見表1，術前給藥組患者的疼痛評分顯著低于術后給藥組，差異有統計學意義(5.9±2.1比6.4±1.4、3.8±1.7比4.3±1.4，P值均<0.05)，其中以術前30min給藥組的疼痛評分最低。

表1 吲哚美辛不同給藥時間組患者的腹痛評分

討 論

一項納入13 296例患者、108項RCT的Meta分析[6]報道，PEP發生率為9.7%(95%CI8.6%～10.7%)。在高危情況下，如膽紅素水平正常的女性或疑似Oddi括約肌功能障礙者，PEP發病率更高，分別為25%和42%[7]。盡管PEP的預防一直受眾多研究者關注，但其確切的發病機制尚未完全闡明。因此在臨床實踐中，妥善考慮患者適應證、分析危險因素、減少插管次數、實施早期括約肌預切開術、預防性非甾體藥物使用等是PEP預防的較為有效的策略。

吲哚美辛是一種磷脂酶A2抑制劑，它能調控一些炎癥因子，如前列腺素、白三烯及血小板激活因子的活性，從而阻斷急性胰腺炎發病早期的炎癥反應[8]。本研究結果顯示，術前吲哚美辛栓劑直腸給藥優于術后給藥，與Luo等[9]發表的一項納入2 600例ERCP患者為試驗對象的大型RCT統計結果一致。在該項試驗中，患者被隨機分為術前吲哚美辛直腸給藥組或高危患者高危分層術后給藥組，結果顯示術前吲哚美辛直腸給藥組患者PEP發生率明顯低于術后給藥組(4%比8%，P<0.01)。

本研究結果顯示，術后給藥各時間點組患者血清淀粉酶水平均較術前升高，術前30 min給藥組患者無論是術后淀粉酶升高程度及高淀粉酶血癥、PEP發生率均明顯低于其他各組，說明術前30 min直腸給予吲哚美辛栓可以有效降低患者術后的血清淀粉酶水平，對術后高淀粉酶血癥和PEP的發生有明顯預防作用。分析其原因可能與吲哚美辛栓直腸給藥起效時間較快有關。吲哚美辛直腸給藥后30 min內可達到血漿濃度的峰值[10]，可有效保證藥物濃度在ERCP術中達到高峰，從而獲得最佳用藥效果。吲哚美辛血漿清除半衰期為4.5 h，如術前給藥時間過早，術后血液中藥物濃度無法維持，影響預防效果。而ERCP術后給藥可能使吲哚美辛在胰腺初始損傷開始時尚未起效，因而不能有效阻止炎癥因子的級聯反應。因此術前30 min直腸給予吲哚美辛栓是最合適的預防性用藥時間點，可有效降低ERCP術后血清淀粉酶水平，預防術后高淀粉酶血癥和PEP的發生。

疼痛與疾病的轉歸有極密切的聯系，可增加住院時間，降低患者生活質量，增加醫療費用[11]。雖然疼痛機制的研究和管理不斷取得進展，新的鎮痛藥物和技術不斷應用于臨床，但由于ERCP操作本身會刺激膽管和胰管，患者術后疼痛依然控制不佳。吲哚美辛作為臨床常用的非甾體類鎮痛藥物，不同時間給藥對患者的疼痛感受程度產生影響。本研究結果顯示，患者術后3～24 h均存在不同程度的疼痛，以術后3 h疼痛較為明顯，疼痛評分為中、重度疼痛，而術后24 h大部分患者存在輕度疼痛，可耐受。術前30 min給予吲哚美辛較其他時間給藥患者的疼痛感受程度更輕。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突