奧西替尼聯合顱腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移效果觀察

侯志華，魏 晗，魏紅艷，張 瑩，劉欣燕，薛瑾瑜

(1.河北省胸科醫院腫瘤科，河北 石家莊 050041；2.河北省胸科醫院婦產科，河北 石家莊 050041；3.河北省胸科醫院放射科，河北 石家莊 050041)

肺癌是目前世界上發病率、病死率都很高的惡性腫瘤之一，其中絕大多數為非小細胞肺癌。肺癌早期臨床癥狀并不明顯，在我國，大多數患者就診時已為中晚期，而腦轉移是非小細胞肺癌晚期常見的臨床表現，此類患者如果不能得到及時有效地治療，除了生活質量明顯降低外，其生命安全也會受到嚴重威脅，生存期相對較短[1]。國內報道指出，非小細胞肺癌患者常見的遠處轉移為腦轉移，在得不到有效治療情況下生存時間通常不足3個月[2]。考慮到血腦屏障的存在，腦轉移瘤單純依靠化療治療爭議性較大，當前非小細胞肺癌腦轉移治療以全腦放療為主，雖然能夠明顯降低局部復發率，延長生存期，但此法僅對部分患者有效，而且最佳放射劑量在國內外尚未達成共識[3]。隨著我國醫療技術的發展和進步，臨床治療腦轉移的措施越來越多，近年來放療聯合靶向治療的綜合方案在臨床得到推廣和普及，其不僅可以控制病情進展，還能夠延長生存期[4]。為了提高非小細胞肺癌腦轉移的治療效果，本研究對80例非小細胞肺癌腦轉移患者采取不同方案進行治療，取得了一定的研究成果。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 隨機選取2017年10月—2019年1月本院收治的非小細胞肺癌腦轉移患者80例作為研究對象，應用計算機分組軟件平均分為試驗組(奧西替尼聯合顱腦放療組)和對照組(顱腦放療組)各40例。試驗組男性26例，女性14例；年齡35～70歲，平均(52.6±6.5)歲；腺癌38例，腺鱗癌2例。對照組男性25例，女性15例；年齡38～72歲，平均(52.7±6.6)歲；腺癌37例，腺鱗癌3例。2組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：①有明確的影像學(CT、MR)、病理學診斷結果，且滿足最新版《非小細胞肺癌臨床實踐指南》中的診斷標準，行基因檢測提示存在T790M突變，且證實為顱腦轉移，并確診原發病灶為非小細胞肺癌；②預計生存期超過4個月，卡氏評分≥70 分；③本研究經過醫院倫理委員會討論通過和備案，患者及家屬對治療方案無異議并簽訂知情同意書。排除標準:①不能耐受化療或靶向藥物治療者;②伴有嚴重肝、腎功能障礙者;③無法配合治療及精神障礙者[5]。

1.2方法 對照組采用顱腦放療[6]，應用64排CT機掃描定位顱內轉移病灶位置，勾畫腫瘤靶向區、眼球、臨床靶區及腦干輪廓等，調整相關參數，6MVX線加速器行平行對穿兩野全腦照射，其中靶向中心劑量設定為100%。應用調強方式照射，顱內轉移病灶每次放射劑量設定為2.5～2.8 Gy，總放射劑量為50～56 Gy；全腦每次放射劑量為2 Gy，總放射劑量為40 Gy，周一至周五連續照射5 d。試驗組在對照組治療基礎上輔以奧西替尼(國藥準字J20180027 AstraZeneca AB，80mg/片)治療，80 mg口服，1次/d，連續治療3周為1個療程。所有患者2個療程后評估療效。

1.3觀察指標 療效評估以WHO最新擬定的實體腫瘤療效評價標準(RECIST 1.1)為準，完全緩解(complete response，CR)：治療后病灶全部消失，且持續時間不低于4周;部分緩解(partial response，PR)：治療后病灶最大徑之和減小超過30%，持續時間不低于4周;穩定(stable disease，SD):治療或效果介于PR和進展(progressive disease，PD)之間;PD：治療后病灶最大徑之和增加超過20%，絕對值增加超過5 mm 或有新發病灶出現[7]。客觀緩解率= (CR+PR) 例數/總例數×100%;疾病控制率=(CR+PR+SD) 例數/總例數×100%。詳細記錄2組患者顱內、顱外無進展生存期，其中無進展生存期為治療開始至疾病進展或死亡[8]。治療前、后所有患者均抽取空腹靜脈血5 mL，離心后取上清液采用酶聯免疫法檢測血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、血管內皮生長因子(vascular endothelium growth factor，VEGF)水平，正常值為CEA≤5.0 μg/L,VEGF<127 ng/L[9]。

1.4統計學方法 應用SPSS 21.0統計學軟件處理數據。計量資料比較采用獨立樣本的t檢驗和配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組臨床療效比較 治療后，試驗組臨床療效優于對照組，客觀緩解率和疾病控制率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

2.22組顱內、顱外無進展生存期比較 試驗組顱內、顱外無進展生存期明顯長于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表1 2組臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between two groups (n=40，例數，%)

表2 2組顱內、顱外無進展生存期比較Table 2 Comparison of progression-free survival between two groups 月)

2.32組治療前后血清CEA、VEGF表達水平比較 治療前，2組血清CEA、VEGF表達水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組血清CEA、VEGF表達水平明顯低于治療前，試驗組血清CEA、VEGF表達水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 2組治療前后血清CEA、VEGF表達水平比較Table 3 Comparison of serum CEA and VEGF expression levels before and after treatment between two groups

*P值<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

3 討 論

腦部是非小細胞肺癌常見的轉移部位之一，雖然伴隨我國醫療技術的發展和進步，肺癌患者的預后有了明顯提升，但非小細胞肺癌腦轉移仍是影響患者預后的重要因素，其中15%左右患者首診時已出現腦轉移，部分患者在治療期間發生腦轉移，給患者的生命安全造成嚴重影響[10]。臨床針對非小細胞肺癌腦轉移的治療措施很多，其中以全腦放療為主，此法能夠明顯減輕中樞神經系統癥狀，顯著延長生存期，但僅對部分患者有效，且受年齡等諸多因素影響[11]，如受血腦屏障的影響，常規全身化療藥物很難在腦部形成有效的血藥濃度，因此治療效果并不理想，而且全身化療藥物不良反應明顯，在延長生存期的同時也降低了生活質量[12]。本研究結果顯示，試驗組臨床療效優于對照組，客觀緩解率和疾病控制率明顯高于對照組，顱內、顱外無進展生存期長于對照組，且治療后，試驗組血清CEA、VEGF表達水平明顯低于對照組。靶向治療是近年來臨床發展較快的腫瘤治療新手段，是根據癌癥患者明確的致癌位點設計藥物，通過藥物和本位點的結合促使腫瘤細胞凋亡，分子靶向治療是借助靶向藥物作用于信號通路的關鍵分子達到抑制腫瘤增殖和轉移的目的，具有靶向明確、安全性高的特點[13]。奧西替尼屬于最新研發的靶向藥物，作用靶點是EGFR信號通路，能夠競爭性結合EGFR，在抑制絡氨酸激酶活化的同時阻斷EGFR信號通路，抑制腫瘤細胞增殖和轉移，促使腫瘤細胞發生凋亡[14]。研究證實， EGFR T790M突變陽性的晚期非小細胞肺癌患者采用奧西替尼治療，疾病控制率可達88%，其療效和無腦轉移者相比，差異無統計學意義，這提示臨床奧西替尼治療晚期非小細胞肺癌腦轉移患者同樣具有良好療效[15]。腦轉移病灶情況和表皮因子受體表達異常有緊密聯系，分子靶向治療可通過血腦屏障，還可以增強血腦屏障的通透性，提高血藥濃度，促使癌細胞凋亡[16-17]。最新中國肺癌腦轉移診治專家共識中指出，存在高危顱內遠處轉移風險的患者推薦行立體定向放射治療聯合全腦放療，而多項研究指出，對于全腦放療后再針對瘤床推量相對于單純行全腦放療可顯著提高中位無復發生存時間，因此治療方案的選定要綜合考慮患者病情[18]。

總之，非小細胞肺癌腦轉移患者采用奧西替尼聯合顱腦放療治療，不僅可以提高臨床療率，還能夠控制CEA、VEGF表達水平，延長患者生存期，效果顯著，值得臨床推廣應用。