覆膜支架聯(lián)合手術(shù)治療頭頸部癌侵犯頸動(dòng)脈在綿羊模型中的試驗(yàn)性研究

趙 珍，李睿聰，景尚華

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科，河北 石家莊 050011)

頭頸部癌中超過(guò)90%為鱗癌，其生物學(xué)特點(diǎn)以局部生長(zhǎng)和頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主。患者在首次確診時(shí)超過(guò)70%為局部晚期[1]，有局部淋巴結(jié)及周圍血管浸潤(rùn)等。頸動(dòng)脈受侵、原發(fā)灶不能根治性切除的患者生存期明顯縮短，生存質(zhì)量顯著下降。近年來(lái)，覆膜支架在頸動(dòng)脈瘤[2]、頸動(dòng)脈創(chuàng)傷[3]、頸動(dòng)脈海綿竇或瘺[4]、頸動(dòng)脈狹窄或閉塞性病變[5]等方面的應(yīng)用，為癌浸潤(rùn)頸動(dòng)脈的治療開(kāi)辟了新思路。覆膜支架在血管受侵中的報(bào)道僅限于姑息性治療[6]，沒(méi)有達(dá)到根治切除腫瘤、提高生存率及生活質(zhì)量的效果。將覆膜支架預(yù)先置入于頭頸部癌侵犯的頸動(dòng)脈處，后期手術(shù)切除受侵的動(dòng)脈壁，可根治性切除癌灶，同時(shí)覆膜支架也發(fā)揮頸動(dòng)脈局部成型及重建的作用，保證安全的腦部供血，目前國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)未有相關(guān)報(bào)道。本研究旨在探討覆膜支架聯(lián)合手術(shù)治療頭頸部癌侵犯頸動(dòng)脈的可行性。

1 材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 由河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供的清潔級(jí)成年綿羊10只，雌雄無(wú)分別，體重25～35 kg。試驗(yàn)動(dòng)物用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室飲食保持。

本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2實(shí)驗(yàn)試劑和儀器 自膨式覆膜支架購(gòu)于德國(guó)巴德公司；數(shù)字減影血管造影(digttal subtraction angiography,DSA)機(jī)，購(gòu)于德國(guó)西門子公司；麻醉機(jī)、心電監(jiān)測(cè)儀、外科手術(shù)器件及耗材由河北醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。

1.3實(shí)驗(yàn)步驟

1.3.1覆膜支架置入術(shù) ①利用鹽酸塞拉嗪注射液4 mL和丙泊酚注射液20 mL麻醉綿羊，給予靜脈通道補(bǔ)液，麻醉平穩(wěn)后，將其固定為左側(cè)臥位，予以心電、血壓、血氧飽和度監(jiān)測(cè)。②螺旋掃描儀行頸部掃描，構(gòu)建頸部三維立體成像。靜脈通路注入造影劑75 mL，2.5 mL/s，再次行頸部螺旋掃描完成頸部血管顯影，構(gòu)建頸部血管三維立體成像(圖1A)。③綿羊腹部備皮、消毒、鋪單，于下腹偏右側(cè)沿長(zhǎng)軸切開(kāi)皮膚、皮下組織，長(zhǎng)約10 cm。剖腹探查，找到右側(cè)髂總動(dòng)脈(圖1B)。④在導(dǎo)絲引導(dǎo)下將 8-F導(dǎo)管鞘置于右側(cè)髂總動(dòng)脈中，將5-F豬尾導(dǎo)管置于主動(dòng)脈中并進(jìn)行數(shù)字減影血管造影術(shù)，行雙側(cè)頸動(dòng)脈三維血管重建(圖1C、D)。⑤在導(dǎo)絲引導(dǎo)下將5-F導(dǎo)管插入右側(cè)頸總動(dòng)脈，造影證實(shí)后，將0.035英寸、260 cm交換導(dǎo)絲插入并定位于頸動(dòng)脈中，取出導(dǎo)管(圖1E)。⑥經(jīng)交換導(dǎo)絲將支架插入右側(cè)頸總動(dòng)脈中釋放并打開(kāi)，復(fù)查血管造影照片以顯示支架在頸動(dòng)脈中的位置(圖1F～H)。⑦支架植入后，皮下注射低分子肝素鈉4 100 U/ d，肌內(nèi)注射頭孢硫脒2 g/d。⑧觀察綿羊行為，定期影像設(shè)備監(jiān)測(cè)。

1.3.2頸動(dòng)脈壁切除術(shù) ①通過(guò)X線透視定位覆膜支架位置和輕微觸診識(shí)別頸動(dòng)脈覆膜支架節(jié)段相結(jié)合的方法共同定位。頸部備皮、消毒、鋪單，于支架放置區(qū)域，橫行切開(kāi)皮膚及皮下組織，長(zhǎng)約4 cm。②頸動(dòng)脈鞘的神經(jīng)血管束暴露在肌肉內(nèi)側(cè)，銳性解剖頸鞘，暴露右側(cè)頸動(dòng)脈、頸靜脈和迷走神經(jīng)。將頸動(dòng)脈游離，橫向切開(kāi)。環(huán)形切除長(zhǎng)約1 cm的動(dòng)脈壁，可見(jiàn)裸露的支架。觀察局部是否滲血、支架是否固定，有無(wú)變形或異常搏動(dòng)。③縫合關(guān)閉頸部切口。

1.3.3觀察指標(biāo) 觀察綿羊的生命體征、行為表現(xiàn)，影像學(xué)設(shè)備監(jiān)測(cè)頸動(dòng)脈覆膜支架區(qū)域的動(dòng)態(tài)變化情況。

2 結(jié) 果

2.1手術(shù)結(jié)果 局部無(wú)滲血，除1例支架植入后扭曲，其余9例覆膜支架均釋放成功，技術(shù)成功率為90%。術(shù)中無(wú)并發(fā)癥發(fā)生。手術(shù)成功切除覆膜支架覆蓋的全周動(dòng)脈壁，術(shù)中觀察支架固定良好。術(shù)后綿羊生命體征平穩(wěn)，無(wú)偏癱、四肢活動(dòng)障礙等，覆膜支架區(qū)域無(wú)出血及腫脹。

2.2術(shù)后12 h探查結(jié)果 術(shù)后12 h影像檢查顯示術(shù)區(qū)無(wú)出血外漏，支架保持原位穩(wěn)定，無(wú)扭曲、松脫及移位(圖2A)。術(shù)后12 h手術(shù)探查綿羊頸動(dòng)脈覆膜支架區(qū)域，無(wú)出血及支架移位(圖2B)。

2.3術(shù)后不良反應(yīng) 術(shù)后未見(jiàn)綿羊四肢運(yùn)動(dòng)障礙、進(jìn)食和行為異常。

2.4隨訪結(jié)果 對(duì)成功置入支架的9只綿羊進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為6個(gè)月。6個(gè)月后，造影結(jié)果顯示，1例支架內(nèi)血栓形成，其余8例未見(jiàn)血栓形成。所有綿羊在隨訪過(guò)程中均成活，無(wú)偏癱及血管破潰等嚴(yán)重并發(fā)癥。

圖1 置入薄膜支架手術(shù)過(guò)程A.頸動(dòng)脈三維立體成像;B.右側(cè)髂總動(dòng)脈;C.豬尾導(dǎo)管置于主動(dòng)脈弓;D.雙側(cè)頸動(dòng)脈造影;E.交換導(dǎo)絲定位在右側(cè)頸總動(dòng)脈;F.支架置入右側(cè)頸總動(dòng)脈;G.支架釋放;H.支架釋放后造影證實(shí)通暢
Figure1 Surgical procedure of inserting a film stent
圖2 置入薄膜支架手術(shù)后復(fù)查圖片A.復(fù)查頸動(dòng)脈三維立體成像證實(shí)通暢;B.手術(shù)探查支架放置區(qū)域正常
Figure2Re-examinationafterimplantationofmembranestent

3 討 論

頭頸部癌是世界上第6大最常見(jiàn)的癌癥，每年預(yù)計(jì)約有60萬(wàn)新增病例[7]，是全世界癌癥死亡相關(guān)的第8大死因。目前，早期頭頸部癌患者主要采取手術(shù)治療或放療，晚期患者主要是化療結(jié)合局部放射性治療。臨床逐漸形成多種治療模式相結(jié)合的綜合治療方式。盡管如此，頭頸癌患者的5年生存率也只有40%～50%[8]。化療聯(lián)合手術(shù)和放療的治療方法試圖改善患者的預(yù)后，但效果不佳。對(duì)于進(jìn)展期頭頸部癌，尤其是頸部大血管受侵者，治療效果明顯欠佳，其中難以根治性切除更是制約治療的重要因素。

頸動(dòng)脈受累是頭頸部進(jìn)展性鱗癌及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在結(jié)果。轉(zhuǎn)移性頸部淋巴結(jié)是影響頭頸部癌治療方法、治療效果和預(yù)后的最重要因素[9]。文獻(xiàn)報(bào)道，超過(guò)50%的頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者在診斷時(shí)已存在區(qū)域性淋巴結(jié)受累[10]。惡性腫瘤和(或)淋巴結(jié)粘連頸動(dòng)脈，尤其是頸內(nèi)動(dòng)脈，被認(rèn)為是手術(shù)禁忌。頸動(dòng)脈鞘和動(dòng)脈壁通常作為鱗狀細(xì)胞癌侵襲的屏障，但頸部的晚期損傷可能存在直接侵入或包裹動(dòng)脈，此種情況可進(jìn)行根治性切除，并重建浸潤(rùn)的頸動(dòng)脈。頸動(dòng)脈與浸潤(rùn)性腫瘤的整體切除可更好地區(qū)域性控制疾病。研究表明，晚期頭頸部癌癥累及頸動(dòng)脈的患者，頸動(dòng)脈外科手術(shù)治療可提供局部區(qū)域控制，并可延長(zhǎng)無(wú)病生存期[11]。研究顯示，侵及頸動(dòng)脈的頭頸癌患者中，經(jīng)顱外重建頸總動(dòng)脈或頸內(nèi)動(dòng)脈可提高生存率，并發(fā)癥發(fā)生率也有所降低[12]。Mourad等[13]研究證實(shí)，在沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況下，進(jìn)行頸動(dòng)脈犧牲和自體靜脈移植物重建，對(duì)于曾認(rèn)為只能接受姑息性手術(shù)的患者是可行的治療選擇。

腫瘤對(duì)頸動(dòng)脈入侵有3種手術(shù)治療選擇：①?gòu)纳婕暗念i動(dòng)脈剝離腫瘤；②與腫瘤一起切除涉及的頸動(dòng)脈并結(jié)扎頸動(dòng)脈；③在動(dòng)脈切除時(shí)重建頸動(dòng)脈[14]。在累及頸動(dòng)脈的晚期頭頸部癌患者中，最有希望的治療療法是整體切除原發(fā)性損害和累及的頸動(dòng)脈。剝離頸動(dòng)脈的腫瘤具有不完全切除的高風(fēng)險(xiǎn)，完全切除腫瘤是最重要的預(yù)后因素。

頸動(dòng)脈整塊切除的主要并發(fā)癥是腦卒中，這是由于大腦血液循環(huán)突然變化所致。當(dāng)頸動(dòng)脈被切除但未重建時(shí)，發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)為30%。切除后重建頸動(dòng)脈可降低腦并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。然而，該方法具有危及生命的出血、血栓栓塞和假性動(dòng)脈瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，暫時(shí)性偏癱、外膜下脫離和頸動(dòng)脈破裂也是相關(guān)并發(fā)癥[15]。因此，是否切除或移植重建頸動(dòng)脈是有爭(zhēng)議的，這基于惡性腫瘤的侵及范圍、放療的影響程度、患者的個(gè)體因素及對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈是否存在疾病等情況。

重建頸動(dòng)脈要求的技術(shù)及條件是相當(dāng)嚴(yán)格的，首先，患者自身必須能夠耐受手術(shù)，若患有其他嚴(yán)重的全身性疾病，如尿毒癥，則無(wú)法進(jìn)行手術(shù)；其次，對(duì)外科醫(yī)生的技術(shù)要求較高，需術(shù)前影像學(xué)檢查評(píng)估病變的范圍及程度，明確手術(shù)治療方案，做好頸動(dòng)脈重建的準(zhǔn)備工作。

近年來(lái)，覆膜支架在頭頸部血管病變中的應(yīng)用取得不錯(cuò)的臨床效果，為頭頸癌受累動(dòng)脈切除后的重建及減少并發(fā)癥提供新思路。覆膜支架是在裸金屬支架的基礎(chǔ)上覆蓋一層具有良好生物相容性的膜性材料，置入目標(biāo)血管內(nèi)可將載瘤血管隔絕，能在保持載瘤血管通暢的同時(shí)，恢復(fù)正常的血流灌注，快速形成局部血管重建，不對(duì)腦部血流的供應(yīng)產(chǎn)生影響。覆膜支架的膜性材料可分為高分子合成材料和生物性材料，其中高分子合成材料又分為非降解性和可降解性。多數(shù)合成膜和可降解膜的生物相容性差，具有致炎性和致栓性，刺激血管內(nèi)膜過(guò)度增生，引起管腔狹窄。近年來(lái)，可膨脹聚四氟乙烯作為膜性材料具有相對(duì)良好的生物相容性。生物性材料主要取材于自體靜脈或者經(jīng)過(guò)脫細(xì)胞和脫抗原處理后的豬網(wǎng)膜靜脈等，其有更好的組織相容性，實(shí)驗(yàn)顯示由生物膜制成的覆膜支架血栓形成率低于高分子膜構(gòu)成的覆膜支架。但使用覆膜支架也會(huì)有并發(fā)癥的產(chǎn)生，常見(jiàn)為支架內(nèi)血栓形成或閉塞，其重要原因是血管內(nèi)膜過(guò)度增生。此外，創(chuàng)傷后血管是高凝狀態(tài)的，覆膜支架的放置進(jìn)一步阻礙血液流動(dòng)，增加栓塞風(fēng)險(xiǎn)。引起支架栓塞的其他因素還包括血管解剖學(xué)特點(diǎn)和支架擴(kuò)張不充分等[16]。血栓形成及支架內(nèi)狹窄增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，因此強(qiáng)調(diào)雙聯(lián)抗血小板治療。

本研究通過(guò)在綿羊頸動(dòng)脈模型中預(yù)置覆膜支架于局部癌浸潤(rùn)的血管，手術(shù)切除受侵犯血管，保證安全的腦部血供，達(dá)到根治切除病灶的目的。基于此假設(shè)，使支架覆蓋破損血管，起到局部血管重建的作用，支架能否承擔(dān)部分切除的管壁，保持血管的穩(wěn)定性及安全性？如果可以，是否在腫瘤侵犯管壁后，預(yù)置支架，安全切除受侵管壁？本研究探討該項(xiàng)技術(shù)的可行性。本研究結(jié)果顯示，預(yù)置支架后，切除覆膜支架覆蓋的部分動(dòng)脈壁，術(shù)后綿羊生命體征平穩(wěn)，無(wú)偏癱及四肢活動(dòng)障礙等。影像監(jiān)測(cè)顯示術(shù)區(qū)無(wú)出血腫脹，支架保持原位穩(wěn)定，無(wú)扭曲、松脫及移位，此方法是安全可行的。此方法與單純手術(shù)血管切除重建相比，①減少了頸動(dòng)脈阻斷的步驟，降低缺血性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的概率；②省去了頸動(dòng)脈重建的步驟，為患者及時(shí)就診爭(zhēng)取時(shí)間，手術(shù)過(guò)程更加簡(jiǎn)潔、快速。另外，與單純放置支架相比，此方法能徹底切除病灶，大大提高了疾病的區(qū)域性控制率與患者的生存率。但是，頸動(dòng)脈壁切除的安全范圍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，覆膜支架聯(lián)合手術(shù)治療頭頸部癌侵犯頸動(dòng)脈是可行的，為頭頸部癌侵及頸動(dòng)脈的治療提供了新的方向。