W112抗癲癇作用量效-時效關系

張殿文 李響 吳迪 王清 李偉

(吉林省中醫藥科學院，吉林 長春 130012)

W112單體化合物是一類全新結構的化合物，具有療效好、毒性低、價格低廉等特點。本文制備最大電休克發作(MES)癲癇模型，擬分析W112灌胃給藥抗癲癇作用的量效-時效關系。

1 材料與方法

1.1材料

1.1.1實驗動物 昆明種小鼠100只，體重19～21 g，雌雄各半，購自長春生物制品研究所有限責任公司，合格證號：SCXK(吉)2011-0003；Wistar大鼠60只，體重120～140 g，雌雄各半，購自長春億斯實驗動物技術有限責任公司，合格證號：SCXK(吉)2011-0004。

1.1.2藥物 W112單體化合物化學名為4-正庚氧基-1，2，4-三唑-3-酮，類白色粉末，純度>98.5%，由延邊大學藥化教研室提供，批號：20140502；陽性對照藥：托吡酯片(西安楊森制藥有限公司，批號：131216725)；苯妥英鈉片(天津力生制藥有限公司，批號：1302005)。

1.1.3試劑與儀器 吐溫-80(天津市華東試劑廠，批號：20130928)；JTC-1型驚厥及痛覺實驗交流刺激器(成都儀器廠)；T-1000型電子天平(常熟市雙杰測試儀器廠)。

1.2方法

1.2.1小鼠一次灌胃 采用MES法〔1～3〕，取100只小鼠進行篩選。實驗前24 h采用驚厥及痛覺實驗交流刺激器，以鱷魚夾夾住已均勻涂抹適量生理鹽水的小鼠雙耳尖部，刺激參數：刺激強度110 V，刺激時間0.2 s。以小鼠出現后肢強直性伸直為MES驚厥指標，凡刺激后未見后肢強直或反應不明顯者棄之不用。取上述合格小鼠60只，隨機等分為對照組，苯妥英鈉(40 mg/kg)組，托吡酯(25 mg/kg)組，W112120、80、40 mg/kg組。灌胃給藥1次，體積均為20 ml/kg。對照組給予同體積0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)。分別于藥后0.17、0.50、1.00、2.00、3.00、4.00、6.00、8.00、10.00、12.00、24.00 h各刺激1次。以出現后肢強直性驚厥為觀察指標，計算驚厥率。

1.2.2大鼠一次灌胃 采用MES法，取60只大鼠。實驗前24 h采用驚厥及痛覺實驗交流刺激器，以鱷魚夾夾住已均勻涂抹適量生理鹽水的大鼠雙耳尖部，刺激參數：刺激強度100 V，刺激時間0.5 s。以大鼠出現后肢強直性伸直為MES驚厥指標，凡刺激后未見后肢強直或反應不明顯者棄之不用。

取上述合格大鼠50只，隨機等分為對照組，托吡酯(18 mg/kg)組，W11280、60、40 mg/kg組。一次灌胃給藥，體積均為20 ml/kg。對照組給予同體積0.5%CMC-Na。分別于給藥后0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、24.0 h各刺激1次。以出現后肢強直性驚厥為觀察指標，計算驚厥率。

1.3統計學分析 采用SPSS11.5軟件行χ2檢驗。

2 結 果

2.1一次灌胃W112對小鼠MES癲癇模型量效-時效關系的影響 W112120、80 mg/kg組于藥后0.17 h即具有明顯的抗電驚厥作用，并可持續作用3 h以上；W112大、中劑量組作用強于托吡酯組，弱于苯妥英鈉組?？梢奧112能顯著對抗小鼠MES癲癇發作，且其作用強度、起效時間與劑量呈正相關。見表1。

2.2一次灌胃W112對大鼠MES癲癇模型量效-時效關系的影響 W11280、60、40 mg/kg組于藥后0.5 h有明顯的抗電驚厥作用，并可持續作用10 h以上，且W112對MES具有劑量依賴性作用；W112于藥后初始作用強度優于托吡酯。見表2。

表1 W112 對灌胃給藥對小鼠電驚厥量效-時效關系的影響(n=10,%)

與對照組比較：1)P<0.05，2)P<0.01，3)P<0.001，下表同

表2 W112一次灌胃給藥對大鼠MES癲癇模型量效-時效關系的影響(n=10，%)

3 討 論

癲癇已經成為神經系統疾病中僅次于腦卒中的第二大常見病?，F有傳統用藥和新型抗癲癇藥物多具副作用及價格昂貴等不足。因此，開發療效好、毒副作用小的抗癲癇新藥具有重要意義。本實驗結果表明，W112能顯著對抗大、小鼠MES癲癇模型，具有明顯的抗癲癇作用，且有一定的劑量依賴性關系。

綜上，W112具有療效好、毒性低、質量可控、適合工業化生產等特點，將其開發研制成新型抗癲癇藥具有良好前景。