動脈內灌注維拉帕米與尼卡地平治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的療效比較

陳永軍，馮文

(三六三醫院神經外科,成都 610041)

隨著數字減影血管造影成像技術在臨床的廣泛應用，臨床中顱內動脈瘤的檢出率越來越高，其中動脈瘤性蛛網膜下腔出血的確診率越來越高[1]。動脈瘤性蛛網膜下腔出血是因腦底部或腦脊髓表面動脈瘤破裂所誘發，若病情繼續惡化會誘發出血性腦血管疾病，加重治療難度。腦血管痙攣(cerebral angiospasm，CVS)為動脈瘤性蛛網膜下腔出血最常見的并發癥，是患者致殘、致死的主要原因，因此臨床需采取措施防治CVS，但疾病治療難度較大[2-3]。“3H”治療方案為臨床傳統抗CVS方法，但缺乏循證醫學依據，且有誘發肺水腫的風險，目前已不再推薦應用。血管內介入治療為一種新型的抗CVS方法，臨床提出采用動脈瘤介入術后經頸內動脈灌注血管舒張劑用于舒張遠端小動脈，是防治CVS的主要方法[4]。但關于血管舒張劑的選擇，臨床并無統一標準。常用的血管舒張劑為尼卡地平與維拉帕米，尼卡地平為新型選擇性作用于血管的第二代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，可有效防治顱內動脈術后CVS[4]。維拉帕米是一種非二氫吡啶類鈣通道阻滯，被臨床廣泛用于腦血管病、心律失常、心絞痛與高血壓的治療[5]。為進一步明確動脈內灌注不同藥物的應用效果，本研究比較分析動脈內灌注維拉帕米與尼卡地平治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血后CVS的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年4月至2019年2月三六三醫院神經外科收治的動脈瘤性蛛網膜下腔出血后67例CVS患者的臨床資料。根據動脈內灌注用藥不同分為對照組(30例)和觀察組(37例)。對照組男20例、女10例，年齡35～65歲，平均(50±6)歲；Hunt-Hess分級：Ⅱ級13例，Ⅲ級9例，Ⅳ級8例；腫瘤類型：前交叉動脈瘤5例，后交通動脈瘤4例，頸內動脈交叉部動脈瘤6例，頸內動脈床旁上動脈瘤3例，基底動脈小腦上感動脈瘤6例，胼周動脈瘤6例。觀察組男19例、女18例，年齡37～69歲，平均(49±5)歲；Hunt-Hess分級：Ⅱ級15例，Ⅲ級10例，Ⅳ級12例；腫瘤類型：前交叉動脈瘤9例，后交通動脈瘤4例，頸內動脈交叉部動脈7例，頸內動脈床旁上動脈瘤7例，基底動脈小腦上感動脈瘤5例，胼周動脈瘤5例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得三六三醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署了知情同意書。

1.2納入與排除標準 納入標準：經CT檢查確診為動脈瘤破裂出血，且動脈瘤處于前循環，表現為動脈瘤性蛛網膜下腔出血后的意識障礙、偏癱、失語等；均實施顱內動脈瘤開顱夾閉術；無維拉帕米、尼卡地平治注射應用禁忌證。排除標準：入院檢查心、肝、腎功能異常者；合并高血壓、糖尿病、慢性肺病、嚴重動脈硬化等全身疾病；陳舊性腦梗死、顱內血腫形成；依從性差，不能積極配合研究者。

1.3方法 入院后，患者臥床休息、降顱壓，實施止血與應用抗生素預防感染等基礎性治療，并注意觀察患者的生命體征，入院3 d內盡快進行手術治療。實施局部麻醉，先對患者進行全腦血管造影，確定CVS的部位以及痙攣程度，優先處理與全身癥狀相關責任血管。全身實施肝素化，應用5 F導引管放入椎動脈內或頸內動脈，經導引管進行導引，于微絲引導下，微導管放入痙攣血管開顱右側大腦中動脈M1段部位。兩組均實施動脈瘤夾閉術。動脈瘤夾閉后，采用動脈內灌注藥物。

對照組：動脈瘤夾閉后，采用尼卡地平(廣東粵龍藥業有限公司生產，批號：20151025)與0.9%氯化鈉溶液混合，使手術野浸泡10 min，之后放入1根灌注管，7 d后拔管。采用微量輸液泵不斷向腦池內灌注尼卡地平，劑量0.2 mg/h，持續7 d。觀察組：動脈瘤夾閉后，采用維拉帕米注射液(吉林津升制藥有限公司生產，批號：20151022)與0.9%氯化鈉溶液10 mL進行稀釋混合，使手術野持續浸泡10 min，之后放入1根灌注管，7 d后拔管。采用微量輸液泵不斷向腦池內灌注維拉帕米注射液，劑量0.4 mg/h，持續7 d。

全程監測患者的血壓與心電圖，微導管灌注用藥時應盡量避免刺激血管而導致CVS加重。動脈瘤栓結束后，若發現明顯的M1段痙攣，還可直接將微導管退拉至痙攣部位用藥。

1.4觀察指標 ①比較兩組患者的臨床療效。顯著改善：癥狀消失，腦中動脈血流速度下降至少20%；改善：癥狀基本消失，可自理生活，腦中動脈血流速度下降至少10%；無效：癥狀指標無改善，甚至病情惡化加重[6]。總有效率=(顯著改善例數+改善例數)/總例數×100%。②兩組分別于治療前、治療第1天、第3天、第7天探測雙側大腦中動脈平均血流速度。采用經顱多普勒檢測雙側大腦中動脈，并對其平均血流速度進行監測評估。患者取平臥位，采用2 MHz探頭放于雙側顳窗，檢查雙側大腦中動脈平均血流速度，取樣深度50～60 mm。根據大腦中動脈平均流速(>120 cm/s)進行CVS診斷[7]，輕度：雙側大腦中動脈平均血流速度為120～139 cm/s；中度：雙側大腦中動脈平均血流速度為140～200 cm/s；重度：雙側大腦中動脈平均血流速度>200 cm/s。③比較兩組患者治療前和治療第7天的平均動脈壓、心率和搏動指數。心搏指數為每搏心輸出量，是每平方米體表面積所測算的每搏輸出量，采用超聲心動圖測定。④隨訪6個月，對比兩組格拉斯哥預后評分(Glasgow outcome scale，GOS)，評估兩組患者的遠期效果，劃分為恢復良好、輕度殘疾、重度殘疾、植物狀態、死亡5個級別[8]。恢復良好與輕度殘疾判定為預后良好，重度殘疾與植物狀態判定為預后不良。

2 結 果

2.1兩組患者臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組[97.30%(36/37)比76.67%(23/30)](χ2=6.706，P=0.010)，觀察組臨床療效優于對照組(Z=7.212,P<0.001)，見表1。

表1 兩組動脈瘤性蛛網膜下腔出血后CVS患者臨床療效比較 (例)

CVS：腦血管痙攣；對照組：采用微導管超選擇至痙攣動脈并灌注尼卡地平；觀察組：選擇性灌注維拉帕米

2.2兩組患者雙側大腦中動脈平均血流速度比較 治療前，兩組雙側大腦中動脈平均血流速度比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療第1、3、7天，兩組雙側大腦中動脈平均血流速度均呈先升高后降低的趨勢，觀察組各時點間均慢于對照組(P<0.05)，組間、時點間、組間和時點間交互作用差異均有統計學意義(P<0.01)，見表2。

組別例數治療前治療第1天治療第3天治療第7天對照組30106.2±3.1134.2±2.2146.1±2.0127.2±2.8觀察組37105.5±2.3115.2±2.0123.5±1.1108.4±3.4 組間F=21.254 P<0.001 時點間F=37.158 P<0.001 組間·時點間F=25.458 P<0.001

CVS：腦血管痙攣；對照組：采用微導管超選擇至痙攣動脈并灌注尼卡地平；觀察組：選擇性灌注維拉帕米

2.3兩組平均動脈壓、心率、搏動指數水平比較 治療前兩組平均動脈壓、搏動指數比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療第7天兩組平均動脈壓、搏動指數均低于灌注前，觀察組低于對照組(P<0.05)，平均動脈壓和搏動指數的組間、時點間、組間和時點間交互作用比較差異有統計學意義(P<0.01)；心率的組間、時點間、組間和時點間交互作用比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4兩組患者預后效果比較 觀察組的預后良好率高于對照組[91.89%(34/37)比66.67%(20/30)](χ2=6.741，P=0.009)，觀察組預后效果優于對照組(Z=4.678,P<0.001)，見表4。

組別例數平均動脈壓(mmHg)治療前治療第7天心率(次/min)治療前治療第7天搏動指數治療前治療第7天對照組30138±5125±682±680±71.58±0.681.25±0.22觀察組37138±4100±583±582±51.59±0.570.90±0.15 組間F=12.452 P<0.001F=1.254 P=0.075F=10.684 P<0.001 時點間F=11.385 P<0.001F=1.185 P=0.068F=10.485 P<0.001 組間·時點間F=10.485 P<0.001F=1.104 P=0.085F=11.254 P<0.001

CVS：腦血管痙攣；對照組：采用微導管超選擇至痙攣動脈并灌注尼卡地平；觀察組：選擇性灌注維拉帕米；1 mmHg=0.133 kPa

表4 兩組動脈瘤性蛛網膜下腔出血后CVS患者預后效果比較 (例)

CVS：腦血管痙攣；對照組：采用微導管超選擇至痙攣動脈并灌注尼卡地平；觀察組：選擇性灌注維拉帕米

3 討 論

動脈瘤性蛛網膜下腔出血后CVS中部分患者合并神經功能障礙，是顱內動脈瘤患者致殘、致死的主要病因。CVS是指多因素共同作用下導致的局部腦血管收縮，進而誘發短暫性腦供血不足，患者臨床癥狀表現為頭痛、嘔吐，嚴重影響患者的生活質量，若處理不當可導致患者出現遲發型缺血性腦損傷，進一步出現腦組織缺氧缺血，嚴重者致殘、致死[9-10]。目前動脈瘤性蛛網膜下腔出血后CVS的發生機制尚未明確。CVS治療目的在于防治腦缺血，避免顱內動脈管腔再狹窄而降低腦血流量，此外，腦血流量還受血液黏度、血管長度、顱內壓與血管直徑的影響，基于此理論，臨床提出予以傳統的3H療法。該療法通過改變血液黏度，提高血壓與血容量水平，增加腦血流量，但一些患者難以耐受，可能會出現水腫、稀釋性低鈉血癥等，一些患者經3H治療后，仍表現為嚴重的CVS[11]，因此，該方法在臨床中應用受限。

為進一步提高CVS的治療效果，臨床不斷研究更為有效的治療方法，當前臨床常用的治療方法為綜合治療、血管內治療、局部血塊清除、針對血流動力學的治療、藥物治療。常規靜脈藥物治療CVS后，若患者合并嚴重神經功能惡化，CVS表現明顯，建議實施血管內介入治療，應用效果顯著[12-13]。臨床主要采用鈣離子拮抗劑或動脈擴張藥，如罌粟堿、維拉帕米、尼卡地平等，不同藥物的優缺點不同[14-16]，罌粟堿為一種血管擴張藥，其不足之處在于作用時間短，用藥后患者會出現血壓、心率下降、呼吸抑制等情況，影響老年患者的血管舒張[14]。尼卡地平應用于動脈內灌注治療CVS也可發揮一定作用，但藥效不持久，而且用藥后會降低血壓，若同時擴血管，血壓下降會影響腦灌注，進而誘發腦缺血，影響治療效果[17]。而維拉帕米為鈣通道阻滯劑，可阻滯細胞外鈣離子流入細胞內，降低心肌耗氧量，同時發揮顯著的擴張血管的效果[18]。

紀志偉和劉振坤[19]將64例蛛網膜下腔出血后CVS患者隨機分為對照組30例、觀察組32例，對照組給予維拉帕米灌注治療，觀察組采用尼莫地平聯合維拉帕米聯合治療，結果顯示，觀察組聯合用藥后第1、3、7天的雙側大腦中動脈平均血流速度慢于對照組，表明維拉帕米聯合尼莫地平可改善動脈瘤性蛛網膜下腔出血后CVS患者的腦血流動力學。但關于維拉帕米與尼卡地平的相關研究較少。本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，觀察組治療第1、3、7天的雙側大腦中動脈平均血流速度慢于對照組，改善腦血流動力學的效果顯著。趙年[20]將維拉帕米用于動脈血管內灌注預防CVS，結果表明用藥后CVS得到解除，血流恢復正常，治療前后的心率、平均動脈壓水平無明顯差異。本研究結果顯示，兩組治療前后的心率無明顯變化，觀察組治療后的平均動脈壓、搏動指數低于對照組，表明維拉帕米用于防治CVS效果顯著，不會影響患者心率水平。本研究隨訪6個月，觀察組預后良好率高于對照組，表明維拉帕米灌注用藥可改善遠期效果。相較于尼卡地平，維拉帕米用藥后作用于毛細血管，防止灌注中中性粒細胞的滲入，改善患者遠期效果更為確切。

綜上所述，脈內灌注維拉帕米治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血后CVS近遠期效果顯著，而且安全可靠。但仍需臨床加大樣本量、延長研究時間，保證研究的客觀性，以指導臨床治療。