前列地爾聯合依帕司他對2型糖尿病周圍神經病變的臨床療效分析

董俊 曹文娟 聶寒 陳浩華

糖尿病是最常見的代謝性慢性病，其發病率已達8%～10%。隨著病情持續進展，可出現各種并發癥。其中糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）十分常見，主要表現為肢體麻木、疼痛等感覺和運動障礙，并可進一步發展為下肢壞疽，嚴重者可能截肢，嚴重影響患者的身心健康[1]。目前DPN的發病機制尚未完全闡明，可能與氧化應激和缺血性損傷有關，尚無特效的治療方法。依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑，可以抑制醛糖降解，有效改善神經功能。前列地爾是一種血管活性藥物，具有改善微循環、營養神經等作用[2]。目前臨床上對糖尿病患者血液流變學、震動感覺閾值（VPT值）、血清炎癥細胞因子變化的研究較少。本研究對DPN患者采用前列地爾聯合依帕司他治療，觀察臨床療效、神經傳導速度、VPT值及氧化應激和血清炎癥細胞因子的變化，取得較好療效，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年1月至2018年12月我院住院的2型DPN患者156例。納入標準：（1）符合2017年版中國2型糖尿病防治指南[3]；（2）符合《實用糖尿病學》中關于DPN的診斷依據：四肢感覺異常，神經傳導速度延遲、減慢等臨床癥狀，觸覺試驗結果陽性[4]。排除標準：（1）排除其他神經病變以及其他對神經傳導產生影響的疾病；（2）嚴重的心腦血管及肝腎等疾病；（3）治療前1個月接受抗感染、抗免疫治療等；（4）拒絕參與本次研究的患者。采用隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組78例。兩組患者一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經我院倫理委員會審批，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法 所有患者均給予控制飲食、降低血糖、運動等對癥治療；對照組給予依帕司他膠囊（江蘇揚子江藥業公司），50mg/次，3次/d，飯前口服。觀察組在對照組基礎上加用前列地爾干乳劑（重慶藥友制藥有限責任公司生產，5μg/支）10μg 加入 0.9%氯化鈉注射液100ml中靜脈滴注，1次/d。治療時間為2周。

1.3 觀察指標

1.3.1 神經傳導速度 安靜仰臥位狀態下，采用神經肌電圖儀檢查兩組患者正中神經、腓總神經、脛神經和尺神經的感覺和運動神經傳導速度。

1.3.2 VPT值 在治療前和治療7、14d采用美國Bio-Thesiometer震動感覺閾值檢測儀測定?；颊甙察o仰臥位，探頭垂直置于雙足第一跖骨關節頭并遞增振動幅度至患者自感有振感，重復操作2次并分別記錄左、右下肢VPT值。

1.3.3 相關評分 （1）視覺模擬評分法（VAS）評分：疼痛強度的變化采用VAS評分，0分表示無疼痛，10分表示劇烈疼痛。（2）多倫多臨床評分系統（TCSS）評分：臨床神經病變評分表采用TCSS進行評分，分數越高，神經病變越嚴重。（3）匹茨堡睡眠質量指數量表（PSQI）評分：睡眠質量的變化采用PSQI評分，0分表示睡眠良好，21分表示存在嚴重睡眠障礙。（4）足部壓力覺異常點數：采用10g單纖絲法檢查患者足部壓力覺異常點數。

1.3.4 氧化應激和血清炎癥細胞因子水平 空腹狀態下抽取肘靜脈血2ml，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測總抗氧化能力（TAOC）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、胱抑素 C（CysC）、腫瘤壞死因子（TNF）-α 和白細胞介素（IL）-6水平。

1.3.5 血液流變學指標 空腹狀態下抽取肘靜脈血2ml，采用賽科希德SA-7000全自動血流變儀檢測全血黏度、血漿黏度及血細胞比容。

1.4 臨床療效 依據臨床癥狀和神經傳導速度進行評判；（1）顯效：癥狀消失，神經傳導速度增加5m/s以上；（2）有效：癥狀明顯改善，神經傳導速度增加2～5m/s；（3）無效：癥狀無改善，神經傳導速度無明顯變化?？傆行?（顯效+有效）/總數×100%。

1.5 統計學處理 采用SPSS 20.0統計軟件。計量資料以表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效的比較 觀察組總有效率為96.15%，對照組總有效率為85.89%，差異有統計學意義（χ2=5.022，P=0.025），見表 2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后神經傳導速度的比較 兩組患者治療后感覺和運動神經傳導速度均高于治療前，且觀察組治療后神經傳導速度顯著高于對照組，差異均有統計學意義（均 P＜0.05），見表 3～4。

表3 兩組患者治療前后感覺神經傳導速度的比較（m/s）

表4 兩組患者治療前后運動神經傳導速度的比較（m/s）

2.3 兩組患者治療前后VPT值的比較 治療7、14d后，兩組患者的VPT值均低于治療前，觀察組治療后VPT值明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表 5。

2.4 兩組患者治療前后VAS評分、TCSS評分、PSQI評分及足部壓力覺異常點數的比較 兩組患者治療后的VAS評分、TCSS評分、PSQI評分及足部壓力覺異常點數均低于治療前，觀察組治療后明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均 P＜0.05），見表 6。

表5 兩組患者治療前后運動神經傳導速度的比較（m/s）

表6 兩組患者治療前后VAS評分、TCSS評分、PSQI評分及足部壓力覺異常點數的比較

2.5 兩組患者治療前后氧化應激和血清炎癥細胞因子水平的比較 治療后，兩組患者的T-AOC、SOD水平均高于治療前，MDA、Cys C、IL-6、TNF-α 水平均低于治療前；觀察組氧化應激和血清炎癥細胞因子水平改善情況明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表7。

2.6 兩組患者治療前后血流流變學的比較 兩組患者治療后全血黏度、血漿黏度及血細胞比容均低于治療前，觀察組治療后血流流變學顯著優于對照組，差異均有統計學意義（均 P＜0.05），見表 8。

3 討論

DPN的發病機制比較復雜，尚未完全闡明，主要涉及代謝學說、血管學說、氧化應激學說、神經生長因子學說、免疫機制學說等[5]。此外，線粒體超氧化物過量表達被證實在DPN中存在密切關系。已有研究表明，在DPN病情進展中，高血糖誘發的微血管病變、神經營養因子合成分泌下降、神經營養代謝障礙具有重要作用[6]。DPN主要表現為肢體麻木、疼痛等感覺和運動障礙，隨著病情進展，可引起下肢壞疽，嚴重者可能截肢。目前仍缺乏有效的治療方法，臨床中主要采用控制血糖、改善微循環、糾正神經缺血缺氧及營養神經等對癥支持治療。

表7 兩組患者治療前后氧化應激和血清炎癥細胞因子水平的比較

表8 兩組患者治療前后血流流變學的比較

依帕司他是由羧酸衍生而來的一種醛糖還原酶抑制劑，是臨床常用的治療DPN患者的藥物。主要作用機制是可逆性抑制醛糖還原酶的活性，阻礙多元醇通路的形成，使得山梨醇和果糖的堆積減少，提高細胞內Na+-K+-ATP酶的活性[7]。此外，還可增加細胞內NO含量，抑制內皮細胞的黏附、蛋白激酶C信號通路表達，改善神經變性、水腫，提高神經傳導速度來達到治療DPN的功效[8]。同時研究表明，依帕司他可降低DPN患者MDA水平，提高TAOC、SOD水平，增強機體抗氧化應激能力，降低細胞損傷[9]。

前列地爾是一種血管活性藥物，主要作用于前列環素，可以抑制血小板凝集以及免疫復合物合成，降低血栓素A2和血液黏稠，抑制氧自由基，可以明顯改善血液的高凝狀態和微循環[10]。一方面，前列地爾可以能夠促纖溶和溶栓，活化脂蛋白酶，促進甘油三酯的分解，降低血液黏稠度，減少并阻止動脈粥樣硬化斑塊形成[11]。另一方面，前列地爾與血小板抗體結合后，可以激活腺苷酸環化酶，增加紅細胞環磷酸腺苷和神經細胞肌醇含量，改善肌醇代謝，增加血管內膜的血流，提高運動神經傳導速度。其次，分布于損傷的血管部位，可以靶向定位受損血管，具有顯著的擴張血管作用。再者，其能夠抑制去甲腎上腺素的釋放，促進血管平滑肌舒張，改善微循環，增加神經營養[12]。研究表明，前列地爾聯合依帕司他治療痛性糖尿病神經病變明顯改善患者自覺癥狀和睡眠質量，顯著提高周圍神經傳導速度[13]。

研究表明，糖尿病患者在高血糖或者血糖波動較大狀態下，容易發生氧化應激，引起體內活性氧（ROS）水平升高，激活糖代謝旁路，正反饋增加ROS含量，導致細胞內線粒體DNA的損傷，引起周圍神經和血管內皮細胞功能下降[14]。T-AOC、SOD和MDA是臨床反應抗氧化應激能力常用的指標，與DPN患者病變嚴重程度呈正相關。Cys C是通過損傷神經組織、微血管來加快DPN病情進展，其水平升高是反應患者預后不良的獨立危險因素[15]。IL-6、TNF-α是機體內重要的炎癥因子，與糖尿病微血管病變患者存在密切聯系。有研究認為，炎癥因子可以促進血管內皮生長因子的釋放，減少神經組織的血流量，引起神經組織缺血壞死，最終引起神經功能的損傷[16]。本研究對DPN患者采用前列地爾聯合依帕司他治療，對其臨床療效、神經傳導速度、VPT值及對氧化應激和血清炎癥細胞因子的影響進行觀察，結果表明，觀察組總有效率為96.15%，對照組總有效率為85.89%，差異有統計學意義。治療7、14d兩組患者的VPT值均低于治療前，觀察組治療后VPT值明顯優于對照組，差異均有統計學意義。治療后兩組患者的正中神經、腓總神經、脛神經和尺神經的感覺和運動神經傳導速度、T-AOC、SOD水平均高于治療前；TCSS評分、VAS評分、PSQI評分及足部壓力覺異常點數、MDA、Cys C、IL-6、TNF-α 水平、全血黏度、血漿黏度及血細胞比容均低于治療前，且觀察組改善情況顯著優于對照組，差異均有統計學意義。

綜上所述，前列地爾聯合依帕司他對2型糖尿病周圍神經病變患者臨床療效顯著，可明顯改善患者神經傳導、震動感覺和血液流變學指標，調節氧化應激水平，降低炎癥反應程度，且安全性好，具有一定的臨床推廣應用價值。