左旋咪唑聯(lián)合甲潑尼龍治療成人原發(fā)免疫性血小板減少癥療效觀察*

章志福，湯禮賓，麥麗蘭，孫洪波，劉軍民，羅 偉

1. 廣東省深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院血液科(深圳 518109)；2. 廣東省深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院產(chǎn)科(深圳 518109)；3. 廣東省深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院景龍社康(深圳 518109)

原發(fā)免疫性血小板減少癥(Primary immune thrombocytopenia,ITP)在成人中的發(fā)病率達(dá)(5～10)/10萬人，主要表現(xiàn)為皮膚、黏膜、器官出血，嚴(yán)重時(shí)可危及患者生命。機(jī)制上，ITP主要是由于免疫系統(tǒng)異常破壞血小板，導(dǎo)致血小板數(shù)量減少，治療方法主要是抑制血小板破壞、促進(jìn)血小板生成[1-2]。腎上腺糖皮質(zhì)激素已是ITP公認(rèn)的一線治療藥物，但仍有部分患者在減量停藥過程中出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)或出現(xiàn)嚴(yán)重副作用與繼發(fā)感染[3]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，左旋咪唑具有非特異性的細(xì)胞免疫增強(qiáng)作用，主要通過提高輔助性T細(xì)胞的功能以發(fā)揮機(jī)體免疫調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而影響造血系統(tǒng)功能[4]。研究提示左旋咪唑可用于再生障礙性貧血等血液系統(tǒng)疾病的治療[5]。在本研究中，我們探討了左旋咪唑聯(lián)合甲潑尼龍?jiān)诔扇薎TP中的治療作用，現(xiàn)報(bào)告如下。

對象與方法

1 研究對象 選擇2017年9月到2018年8月在深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院血液科治療的58例成人ITP患者作為研究對象，病例納入標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡20～70歲；②符合《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2016年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①存在其他血液系統(tǒng)疾病；②存在嚴(yán)重心肺腦疾病或肝腎功能障礙、病情嚴(yán)重需要搶救者；③存在腎上腺糖皮質(zhì)激素或左旋咪唑使用禁忌癥者。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者和家屬知情并均簽署知情同意書。所有患者入院后按照隨機(jī)數(shù)字表方法分為試驗(yàn)組與對照組，其中試驗(yàn)組29例、對照組29例。兩組患者在年齡、性別、身高體重指數(shù)、疾病分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2 治療方法 入院后所有患者均予以完善常規(guī)檢查，明確無藥物使用禁忌證。試驗(yàn)組患者予以左旋咪唑(國藥準(zhǔn)字H44920759 規(guī)格：25 mg/片)每天予以2 mg/kg口服治療，同時(shí)予以甲潑尼龍治療，甲潑尼龍起始劑量為0.8 mg/(kg·d)，病情穩(wěn)定后快速減至最小維持量(<12 mg/d)。對照組患者僅予以甲潑尼龍治療。兩組患者常規(guī)治療與護(hù)理方式均保持一致。

3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn)

3.1 療效比較：在治療后2周分別對試驗(yàn)組及對照組患者進(jìn)行血細(xì)胞分析檢查，以判定療效。完全反應(yīng)(CR)：治療后PLT>100×109/L，且沒有出血；有效(R)：治療后PLT>30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加2倍，且沒有出血；無效(NR)：治療后PLT<30×109/L，或者血小板計(jì)數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍，或者有出血。總有效率(OR)=(CR+R)/總例數(shù)×100%。此外，分別對比試驗(yàn)組內(nèi)各分期患者的治療效果差異。

3.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：分別對比兩組患者進(jìn)行為期半年的隨訪，隨訪內(nèi)容包括肝腎功能損害、消化道出血、低鉀血癥、低鈣血癥、柯興氏征、感染等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

結(jié) 果

1 兩組患者治療效果比較 試驗(yàn)組患者總有效率為93.09%，對照組患者總有效率為62.42%，試驗(yàn)組治療效果顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療效果比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

2 不同分期試驗(yàn)組患者治療效果比較 我們進(jìn)一步對試驗(yàn)組中不同分期患者進(jìn)行分析對比，雖然試驗(yàn)組治療效果在新診斷ITP和持續(xù)性ITP中更為明顯，但三組同時(shí)對比時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組間分別兩兩對比差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同分期試驗(yàn)組患者治療效果比較[例(%)]

3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 兩組患者在不良反應(yīng)發(fā)生率比較中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。其中4例感染均為上呼吸道感染，所有不良反應(yīng)經(jīng)治療后均緩解。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]

討 論

ITP占出血性疾病的30%，在成人中的發(fā)病率可達(dá)1/萬人，嚴(yán)重時(shí)可危及患者生命[6]。由于機(jī)體內(nèi)體液免疫系統(tǒng)異常激活，導(dǎo)致血小板膜糖蛋白抗體大量生成，并與血小板膜糖蛋白結(jié)合，使之被巨噬細(xì)胞識別、吞噬并清除，從而引起機(jī)體內(nèi)血小板數(shù)量減少[7]。針對這一機(jī)制，多種抗炎藥物已廣泛應(yīng)用于ITP的臨床治療中[8]。其中，腎上腺糖皮質(zhì)激素已經(jīng)成為治療ITP的一線藥物，據(jù)報(bào)道單用腎上腺糖皮質(zhì)激素治療有效率可達(dá)60%～80%[3]。然而，長期使用腎上腺糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致多種不良后果。此外，仍有20%左右的患者治療無效或復(fù)發(fā)[9-10]。

近期發(fā)現(xiàn)左旋咪唑具有非特異的細(xì)胞免疫增強(qiáng)作用，主要通過激活T淋巴細(xì)胞并促進(jìn)其激活，從而發(fā)揮對機(jī)體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用[4]。目前，左旋咪唑已廣泛應(yīng)用于Graves眼病、重癥肝炎等免疫性疾病的治療中[11-12]。劉俊蘭的研究提示左旋咪唑可能可以通過免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體內(nèi)紊亂的免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常，從而促進(jìn)血小板的增加[13]。陳純等[14]的研究進(jìn)一步證實(shí)，左旋咪唑聯(lián)合強(qiáng)的松、硫唑嘌呤可治療小兒難治性血小板減少性紫癜。這些研究成果提示我們，左旋咪唑可能可以有效運(yùn)用于血小板減少性紫癜的治療中，同時(shí)在治療中可以通過提高患者的免疫系統(tǒng)功能，從而拮抗腎上腺糖皮質(zhì)激素等藥物治療所帶來的不良后果。有據(jù)于此，我們通過募集58例成人ITP患者作為研究對象，并隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對照組，對照組僅給予甲潑尼龍治療，試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用左旋咪唑進(jìn)行治療，并對比兩組患者的治療效果與不良反應(yīng)發(fā)生情況。

我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，左旋咪唑聯(lián)合甲潑尼龍可以明顯提高ITP的治療效果，改善患者的總體預(yù)后。張正義等研究發(fā)現(xiàn)，新診斷重癥ITP較慢性重癥ITP效果更好，可能是由于新診斷患者與慢性患者體內(nèi)免疫因素有所不同所致[15]。進(jìn)一步分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是新診斷ITP、持續(xù)性ITP和慢性ITP三組共同比較或是分別兩兩比較，均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。然而，數(shù)據(jù)上顯示，新診斷和持續(xù)性ITP總有效率明顯高于慢性ITP。我們推測，左旋咪唑聯(lián)合甲潑尼龍的治療方案在新診斷或持續(xù)性ITP患者中可能效果更為明顯，本研究中由于納入的慢性ITP患者數(shù)量較少，因而統(tǒng)計(jì)學(xué)未見明顯差異，仍需要在未來的研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，以明確左旋咪唑聯(lián)合甲潑尼龍治療方案在不同分期中的具體意義和價(jià)值。

腎上腺糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用所引發(fā)的不良反應(yīng)也是ITP治療中的難點(diǎn)之一[16]。左旋咪唑作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，是否可以減少腎上腺糖皮質(zhì)激素用量，從而降低或是延緩腎上腺糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用所引發(fā)的不良反應(yīng)？在本研究中，我們對兩組患者進(jìn)行半年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組與對照組患者的不良反應(yīng)發(fā)病率雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但試驗(yàn)組患者在上述不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)較對照組有所減少，這提示左旋咪唑可能可以減少腎上腺糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用所帶來的長期不良反應(yīng)。作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，左旋咪唑可能可以減少腎上腺糖皮質(zhì)激素的用量，從而減少不良反應(yīng)和并發(fā)癥。此外，左旋咪唑也可能通過直接提高患者體內(nèi)的免疫功能，增強(qiáng)患者對不良反應(yīng)的抵抗能力，減少治療過程中各種不良反應(yīng)的發(fā)生率。

在本研究中，我們證實(shí)左旋咪唑聯(lián)合甲潑尼龍可以有效應(yīng)用于成人ITP的治療，具有較好的安全性和有效性，具有較好的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。然而，本研究仍存在一些不足。首先，我們納入的病例仍然較少，未來仍需開展大樣本、多中心前瞻性研究，進(jìn)一步明確左旋咪唑聯(lián)合甲潑尼龍?jiān)诔扇薎TP中的治療效果；其次，本研究左旋咪唑僅選用一個(gè)劑量進(jìn)行研究，不同療程、不同劑量的左旋咪唑是否具有更好的效果？這也需要進(jìn)一步明確。第三，在不同類型的ITP中，左旋咪唑聯(lián)合甲潑尼龍的治療效果是否一致？選擇的治療方案是否相同？這也需要未來進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，明確研究結(jié)論。