新型冠狀病毒肺炎抗病毒藥物相互作用研究*

陳昭陽，駱旭東，何治堯，柏 楊，徐，3，蘇 娜△

（1. 四川大學華西醫院臨床藥學部，四川 成都 610041； 2. 四川大學生物治療國家重點實驗室，四川 成都 610041；3. 四川大學華西藥學院臨床藥學與藥事管理學系，四川 成都 610041）

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情正嚴重危害著人類的生命健康。對于COVID -19，尚無特效治療藥物，目前臨床抗新型冠狀病毒試驗性治療藥物包括α-干擾素、洛匹那韋／利托那韋（LPV／r）、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾[1]。《中國-世界衛生組織新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）聯合考察報告》指出，55924 例確診病例中，77.8%的患者年齡介于30 ～69 歲（中位年齡51 歲），60 歲以上及患高血壓、糖尿病、心血管系統等慢性基礎疾病的人群為重癥和死亡高危人群[2]。上述人群由于基礎疾病的原因，常需多藥合用，治療COVID-19期間，基礎疾病治療藥物和抗病毒藥物間可能產生相互作用，干擾療效，甚至產生嚴重的藥品不良反應（ADR）。在此，對抗新型冠狀病毒藥物的藥物相互作用（DDI）進行綜述，為臨床合理使用抗新型冠狀病毒藥物提供參考。現報道如下。

1 藥物相互作用

DDI 是指同時或間隔一定時間先后使用2 種或2 種以上藥物后產生的負荷效應[3]。這種效應是藥物間彼此發生反應，或在機體的代謝酶、轉運蛋白等因素主導下產生的，改變了藥物原有的理化性質和吸收、分布、代謝、排泄過程，產生了單種藥物所不具有的藥理作用或ADR。其臨床表現為藥效增強或減弱、ADR 加重或減輕。

DDI 包括藥動學、藥效學、藥劑學的相互作用。其中藥動學相互作用研究最多，臨床常見，涉及藥物在體內的整個吸收、分布、代謝、排泄過程[3-4]。而介導這些相互作用的物質主要有：1）藥物代謝酶，大部分是Ⅰ相代謝中的細胞色素P450（CYP450），其次是Ⅱ相結合反應中的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UTGs）；2）藥物轉運體，主要為三磷酸腺苷結合盒（ABC）轉運體和溶質轉運蛋白（SLC）轉運體[5]。重視這些類型的DDI 研究，可有效避免其帶來的用藥風險，保障藥物的安全使用。

2 抗新型冠狀病毒藥物及DDI

2.1 α-干擾素

《新型冠狀病毒肺炎診療方案》推薦試用α-干擾素霧化吸入以抗病毒。但目前國內尚無其霧化制劑，臨床常用干擾素α1b 和干擾素α2b[6]。雖霧化給藥后局部藥物濃度高，很少吸收入血，但仍需注意DDI。

α-干擾素為CYP1A2 抑制劑[7-9]，故與經肝藥酶CYP1A2 代謝的藥物合用會造成后者代謝降低，藥物在體內蓄積，血藥濃度升高，ADR 風險增加。經CYP1A2代謝的藥物包括茶堿、氯氮平、咖啡因、普萘洛爾、華法林、對乙酰氨基酚等[10]。其中，α-干擾素與茶堿合用時后者的血藥濃度會升高100%[11]。故當這些藥物和α-干擾素合用時需酌情減量或換藥。α-干擾素也會抑制CYP2C19 和CYP3A4 的活性[12-13]。WONG 等[12]報道了1 例皮下注射α-干擾素11 MU、每周3 次，同時口服吉非羅齊600 mg、每日2 次的患者出現嚴重肝功能損害，推測可能是由于α-干擾素和吉非羅齊均可抑制CYP1A2 和CYP2C19 的活性，同時其也是代謝底物，造成藥物在體內蓄積，產生嚴重ADR。CYP3A4 在CYP450中占50%，許多藥物均經CYP3A4 代謝（見表1），這類藥物和α-干擾素合用時需謹慎。TANVETYANON 等[14]以唑來膦酸聯合α-干擾素治療1 例類癌腫瘤，患者出現嚴重低鈣血癥及急性腎功能損害，推測α-干擾素可增強唑來膦酸對破骨細胞的抑制作用，從而增加低鈣血癥的風險。

表1 α-干擾素對CYP450 的抑制

α-干擾素霧化吸入時，可能存在和其他霧化液配伍使用情況，當2 種及以上藥物配伍使用時可能出現反應，表現為藥劑學的DDI。王兵等[15]使用干擾素α2b 和吸入用沙丁胺醇、吸入用布地奈德、吸入用特布他林、鹽酸氨溴索、地塞米松配伍霧化，在冷凝液中未發現新物質生成，藥物結構均未發生變化，但和吸入用異丙托溴銨溶液配伍后，藥物結構發生變化，干擾素α2b 蛋白成分基本消失。楊明明等[16]使用干擾素α1b 和布地奈德、異丙托溴銨和特布他林配伍霧化，結果配伍后0 ～4 h內藥物外觀、含量、純度和干擾素活性均無明顯變化，但干擾素藥效一定程度減弱，布地奈德含量出現較大幅度降低。上述藥物和α-干擾素配伍后是否能用于臨床，有待進一步研究。

2.2 LPV／r

LPV／r 多用于抗人類免疫缺陷病毒-1（HIV-1）的治療，試用于COVID-19 的治療。LPV／r 為CYP3A抑制劑，故經CYP3A 代謝的藥物和LPV／r 共用時會造成前者代謝降低，血藥濃度增高，可能會引發嚴重ADR。同時，LPVr 也是CYP3A 的代謝底物，和對CYP3A有抑制或誘導作用的藥物聯用時，將會影響LPV／r 在體內的正常代謝過程，從而影響其療效。此外，LPV／r 還會抑制P-糖蛋白、有機陰離子轉運多肽（OATP1PB1）的葡萄糖醛酸化誘導作用。目前，許多藥物和LPV／r 的相互作用較明確，通過對藥物劑量的調整和用藥監護可有效避免LPV／r 和一些常用藥物間的相互作用。詳見表2[17-18]。

2.3 利巴韋林

利巴韋林是廣譜抗病毒藥物，人肝和大鼠肝微粒體的體外研究結果表明，CYP450 介導的利巴韋林代謝很少或沒有，由CYP450 介導的DDI 可能性極小[25]。但仍和一些藥物存在明確的相互作用，包括硫唑嘌呤、華法林、核苷類似物及一些中藥。

利巴韋林和硫唑嘌呤聯用會增加硫唑嘌呤骨髓抑制ADR 的風險[26-27]。PEYRIN-BIROULET 等[26]認為，利巴韋林通過抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶（IMPDH）的活性干擾硫唑嘌呤的正常代謝，增加了6-甲基化衍生物的濃度，降低了代謝產物6-硫鳥苷酸濃度，抑制了骨髓。故應避免利巴韋林和硫唑嘌呤聯用，如必須聯用，需監測血細胞水平，謹防骨髓抑制的發生。利巴韋林和華法林聯用會增加華法林的需要量[28-29]，SCHULMAN[30]推測利巴韋林可能通過與華法林受體結合或拮抗華法林受體而減少華法林的吸收，但缺乏支持這一潛在機制的證據。另一研究發現，1 例血友病患者使用利巴韋林4 周后血漿中維生素K 依賴性凝血因子Ⅶ的活性增加了15% ～20%，雖然參與研究的患者沒有服用華法林，但使用利巴韋林增加了凝血因子Ⅶ的合成，這可能是華法林需求量增加的潛在機制[31]。利巴韋林和華法林聯用時應適當增加華法林的劑量，并密切監測患者的國際標準化比值（INR）。利巴韋林可抑制核苷類似物齊多夫定、拉米夫定、司他夫定的磷酸化進程，產生拮抗作用，導致毒性增加[32]。利巴韋林和去羥肌苷聯用會導致嚴重毒性，包括肝功能衰竭、周圍神經病變、胰腺炎、有癥狀的高乳酸血癥和乳酸性酸中毒[25，33-34]，利巴韋林應避免和這些核苷類似物聯用。利巴韋林和一些中藥間也存在相互作用，LIAO 等[35]通過動物體內藥代動力學實驗證實，水飛薊賓、甘草酸會顯著降低利巴韋林的藥時曲線下面積（AUC）和峰濃度（Cmax），苦參堿可降低利巴韋林代謝物的AUC 和Cmax，提示這些中藥會降低利巴韋林的療效。

2.4 磷酸氯喹

氯喹是治療瘧疾的藥物，試用于治療COVID-19，與一些藥物存在DDI，包括西咪替丁、氨芐西林、環孢素、卡馬西平、抑酸劑等。詳見表3[36-37]。

表2 洛匹那韋／利托那韋藥物相互作用

表3 磷酸氯喹藥物相互作用

2.5 阿比多爾

阿比多爾是用于抗流感病毒的藥物，試用于治療COVID-19。有研究指出，阿比多爾主要通過CYP3A4代謝[42-43]，故可推斷對CYP3A4 有影響的藥物和阿比多爾聯用可能產生相互作用。對CYP3A4 有誘導作用的藥物包括利福平、苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉、地塞米松[10]，阿比多爾若和這些藥物聯用可能會加速前者的代謝，降低其血藥濃度，聯用時應適當增加阿比多爾劑量，并密切監測。對CYP3A4 有抑制作用的常用藥物包括氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素、地爾硫、維拉帕米、氟伏沙明、氟西汀、甲硝唑、利托那韋、西咪替丁[10]。這些藥物和阿比多爾聯用可能會降低后者的代謝，升高其血藥濃度，增加ADR 風險，聯用時適當減少阿比多爾的劑量，并密切觀察ADR。其他經CYP3A4代謝的底物和阿比多爾間可能會產生相互競爭作用，影響藥物療效（見表1）。

有研究提示，阿比多爾會抑制UTG1A9 和UTG2B7的活性[44]，也會經UTG1A9 代謝[45]。故和經UTG1A9 和UTG2B7 代謝的藥物聯用時，可能會出現DDI。經UTG1A9 代謝的藥物[46]包括對乙酰氨基酚、雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬酯、丙戊酸鈉、嗎啡、丙泊酚、雷洛昔芬。經UTG2B7 代謝的藥物[46]包括布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、雙氯芬酸、氟比洛芬酯、表柔比星、依折麥布、吉非羅齊、嗎啡、納曲酮、齊多夫定、丙戊酸鈉、他克莫司。這些藥物和阿比多爾需謹慎聯用，并密切觀察ADR，及時做好藥物的調整。

3 結語

上述5 種抗病毒藥物和其他藥物間存在一些明確的DDI，且有些會導致嚴重ADR。醫務工作者需加強對這些DDI 的認知，促進藥物的合理使用。在新型冠狀病毒肺炎的救治過程中，應更加注意抗病毒藥物的DDI，避免影響療效，促進臨床安全用藥。