LRRK2 基因突變相關語義變異型原發性進行性失語一例并文獻復習

郭仕鵬 陳達寧 雷曉陽 張安妮 吳旭玲 李婭 賀電

語義變異型原發性進行性失語（svPPA）是額顳葉癡呆（FTD）的一種少見亞型，主要表現為單詞理解障礙與物體命名障礙，患者多以找詞困難為首發癥狀，尤其是對低頻使用詞語的找詞困難［1］。病程早期影像學表現為顳葉不對稱性萎縮，最終確診仍需組織病理學和（或）致病基因證據，大多數svPPA患者的病理類型主要呈現TAR DNA 結合蛋白?43（TDP?43）型，少數為tau 蛋白型［2］。額顳葉癡呆具有高度的可遺傳性，約半數患者具有家族史，目前已確定的致病基因有16 種［3］，包括微管相關蛋白tau（MAPT）、顆粒蛋白前體（PGRN）、9 號染色體開放閱讀框72（C9ORF72），以及含纈酪肽蛋白（VCP）和肉瘤融合基因（FUS）等［4］。本文報告1 例富亮氨酸重復序列激酶2（LRRK2）基因突變相關svPPA 病例，旨在擴充此類疾病的基因突變譜。

病例資料

患者 男性，55 歲。右利手，高中文化。因語言理解障礙3 年、記憶力減退1 年余，于2019 年1 月4 日至我院就診。患者在3 年前被其家屬發現存在語言理解障礙，主要表現為不能理解不常使用的詞語，且找詞困難，但不影響日常語言交流；之后逐漸出現詞匯減少，不能命名常用物體和不能正確理解他人話語，但語言流利度無異常。1 年前出現重復語言并伴記憶力減退，常因“丟三落四”而嚴重影響正常工作，故提前退休，但穿衣、拖地、洗衣、簡單操作手機等基本日常生活能力保留，于2018 年12 月12 日入住外院心身科接受治療。入院后頭部MRI及各項實驗室檢查均未獲得明確的診斷依據，未予特異性治療，轉至我院神經內科記憶障礙亞專科門診繼續接受檢查并治療。患者自患病以來精神狀態尚可，意志活動減退，凡事猶豫不決、易受暗示，對做人和做事均缺乏動力與興趣；睡眠、大小便均正常，體重無明顯變化。

既往史、個人史及家族史 既往有高血壓病史12 年，糖尿病5 年，規律口服氨氯地平（5 mg/d）、二甲雙胍（0.50 g/次× 3 次/d），血壓、血糖控制良好。無吸煙及飲酒史。否認癡呆家族史，父母已故。否認近親婚配。

入院后體格檢查 神志清晰，語言理解障礙，對答不切題，自發語言流利，未見發音和語法錯誤，重復口述“5 年前于外院診斷為糖尿病”。腦神經檢查未見明顯異常；四肢肌力5 級，肌張力正常；腱反射正常，病理征陰性，步態正常，Romberg 征陰性。心、肺、腹體格檢查無明顯異常。神經心理學測驗量表評估：患者因嚴重理解障礙無法完成簡易智能狀態檢查量表（MMSE）及蒙特利爾認知評價量表（MoCA）檢查。漢語失語成套測驗之信息量為3 分（0 ～6 分）、流暢度22 分（21 ～27 分流利）、系列語言11 分（1 ～21 分）及理解0 分（是/否題60 分、聽辨認90 分、口頭指令0 分），復述89 分（100 分），命名、閱讀、書寫、結構與空間、運用均無法完成。額葉功能評價量表（FAB）4 分（運動序列測試為1 分，抓握行為3 分）。

輔助檢查 實驗室檢查：血常規未見明顯異常。腦脊液常規與生化檢測Aβ1～42為1325 pg/ml（562 ～1018 pg/ml）、T?tau 水 平413.40 pg/ml（116 ～370 pg/ml）、P?tau 58.27 pg/ml（35.84 ～66.26 pg/ml），其余各項指標均于正常值范圍。腦電圖無特異性異常。影像學檢查：T1WI 顯示雙側額葉及顳葉不對稱萎縮，以左側更顯著（圖1），T2WI 可見雙側半卵圓中心、左側放射冠區少許缺血灶，Fazekas 分級Ⅰ級；頭部SWI 未見腦實質內微出血。18F?FDG PET 顯示雙側額葉及顳葉不對稱性萎縮，雙側顳葉及雙側額葉葡萄糖代謝降低，以左側顯著（圖2）。基因檢測和生物信息學分析：采集患者外周靜脈血2 ml，由武漢康圣達醫學檢驗所行高通量基因測序，所測基因包括SNCA、PAPK、MAPT、FUS、PINK 等與認知障礙與運動障礙相關的85 種基因，結果顯示，患者存在LRRK2 基因突變，突變位點為第12 染色體外顯子25 3468G＞C 雜合突變，導致編碼的第1156 號氨基酸由谷氨酸變異為天冬氨酸（圖3）。該位點在千人基因組（http：//www.internationalgenome.org/）、ExAC（http：//exac.broadinstitute.org/） ， 以 及 gnomAD（http：//gnomad.broadinstitute.org/）等 數 據 庫 中 均 未被收錄。通過SIFT（http：//sift.jcvi.org）、LRT（http：//www.genetics.wustl.edu/jflab/）、MutationTaster（http：//www.mutationtaster.org）等多個蛋白功能預測算方法分析該位點的變異，結果顯示可能有害，經美國醫學遺傳學和基因組學會（ACMG）標準判斷為意義未明的變異。結合患者臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查以及基因檢測結果，臨床診斷為svPPA。

圖1 頭部MRI 檢查所見 1a 橫斷面T1WI 顯示雙側顳葉呈不對稱性萎縮，腦回變窄、腦溝增寬，以左側明顯 1b 橫斷面T1WI 顯示雙側額葉呈不對稱性萎縮，腦回變窄、腦溝增寬，以左側明顯 圖2 頭部18F?FDG PET 顯像所見 2a 雙側顳葉葡萄糖代謝降低，以左側顯著 2b 雙側額葉葡萄糖代謝降低，以左側顯著Figure 1 Head MRI findings Axial T1WI showed asymmetric atrophy in the bilateral temporal lobe (Panel 1a) and bilateral frontal lobe (Panel 1b) with narrowed gyri and widened sulci, which was more remarkable in the left side. Figure 2 18F?FDG PET examination 18F?FDG PET showed decreased glucose metabolism in bilateral temporal lobe (Panel 2a) and bilateral frontal lobe (Panel 2b), which was significant in the left side.

圖3 高通量基因測序顯示，LRRK2 基因外顯子25 3468G>C 錯義突變，為雜合型變異（箭頭所示）Figure 3 High?throughput sequencing results An exon 25 3468G > C missense mutation (a heterozygous variant, arrow indicates) in the LRRK2 gene was found.

治療與隨訪 給予卡巴拉汀3 mg/次（2 次/d）口服改善認知功能，同時采取控制血壓、血糖等相關藥物治療。連續服藥7 天后復診癥狀與體征無明顯改善，繼續服用上述藥物，6 個月后電話隨訪，語言障礙癥狀如前，但基本日常生活能力仍保留，未出現明顯的精神行為異常。

討 論

額顳葉癡呆是一組臨床表現與病理改變均存在異質性的神經變性病，以突出的社會行為與人格改變或失語為特征，伴額葉和（或）顳葉萎縮變性，部分患者可伴有帕金森綜合征或運動神經元病。根據其主要臨床表現，額顳葉癡呆可分為行為異常型額顳葉癡呆（bvFTD）和原發性進行性失語（PPA），后者包括語法錯亂型進行性失語（nvPPA）和svPPA。svPPA 以單詞理解障礙和物體命名障礙為典型癥狀，但語言流利性、復述能力和語法結構保留。病程早期表現為找詞困難，尤其是低頻使用的詞語，此階段對完整句子的理解能力仍保留，但理解單個物體名詞的能力已受損；隨著病情進展，患者逐漸失去對物體特征的認識，語言理解障礙的范圍逐漸擴大。該病的影像學表現主要呈大腦半球優勢側顳葉萎縮，隨著病情的不斷進展最終累及對側，雙側顳葉受累者可出現行為刻板、語言減少、失去同情心和強迫書寫等表現。當病變從顳葉內側皮質延展至前顳葉后，則可出現情景記憶下降，但視空間能力和執行功能仍相對正常。本文病例的臨床表現和疾病演變過程均符合典型的svPPA 特征，語言理解障礙是其最為突出的癥狀，并成為該患者無法繼續工作的主要原因，但病程中語言流利性不受損，逐漸出現情景記憶障礙，就診時影像學檢查提示額顳葉明顯萎縮及代謝降低，以左側顯著，根據原發性進行性失語的診斷標準［5］，臨床診斷為svPPA。

額顳葉變性（FTLD）系額顳葉癡呆的病理學術語，病理學根據異常包涵體成分分為FTLD?tau、FTLD?TDP 和FTLD?FUS［肉瘤融合蛋白（FUS）］3 種類型，其中半數病例致病包涵體由P?tau 蛋白構成，稱FTLD?tau 型；缺乏P?tau 蛋白包涵體的患者，大多數在病理檢查時可發現泛素包涵體，稱FTLD?U 型，泛素化蛋白包括兩種，一種是TDP?43 蛋白，稱為FTLD?TDP 型；一種為FUS 蛋白，稱FTLD?FUS 型。絕大多數額顳葉變性的病理類型屬于FTLD?tau 型和FTLD?TDP 型，而且這兩種病理類型的發生率相當，而FTLD?FUS 型相對少見，在全部額顳葉變性中僅占5%～10%［6?7］。盡管額顳葉變性致病蛋白已明確，但目前通過腦脊液致病蛋白（P?tau 和TDP?43 蛋白）檢測以輔助診斷額顳葉變性、鑒別不同病理亞型的意義仍不明確［8?9］。有研究表明，額顳葉變性患者的腦脊液T?tau 和P?tau 水平可于正常值范圍，而Aβ1～42水平則變化不一［10?11］，即使FTLD?tau 型患者，其腦脊液T?tau 和P?tau 水平亦可于正常值范圍［10］。本文患者腦脊液Aβ1～42和T?tau 水平高于正常值，而P?tau 水平正常，此結果可以進一步排除阿爾茨海默病（AD），但并不能排除該患者的病理亞型即為FTLD?tau 型。

額顳葉變性具有較強的遺傳傾向，據文獻報道，約20%～50%的患者具有家族史［4］，呈常染色體顯性遺傳，其中伴肌萎縮側索硬化的行為異常型額顳葉癡呆患者遺傳傾向最強，而svPPA 可遺傳性最弱［11］。目前公認的引起家族性額顳葉變性的基因包括MAPT、GRN 和C9ORF72 基因［3?4］；此外，引起散發病例的少見致病基因包括VCP、CHMP2B、TARDBP、FUS 和TBK1 等［3?4］。 其 中MAPT 和C9ORF72 基因突變與FTLD?tau 型有關，FTLD?tau 型主要引起行為異常型額顳葉癡呆和非流利型進行性 失 語［12］，但 也 可 引 起svPPA；而GRN、VCP 和C9ORF72 基因突變則主要與FTLD?TDP 型有關，FTLD?TDP 型除可誘發行為異常型額顳葉癡呆和非流利型進行性失語外，還可導致svPPA 和皮質基底節變性［2］；FUS 基因突變則主要引起FTLD?FUS 型，常導致行為異常型額顳葉癡呆，并與肌萎縮側索硬化的發病有關。由此可見，行為異常型額顳葉癡呆和原發性進行性失語潛在的病理學亞型具有較大的異質性，臨床額顳葉癡呆綜合征與潛在的病理學亞型無固定的相關性，提示不能單純依靠變性的組織病理學表現來確定額顳葉癡呆的臨床亞型，總之，臨床額顳葉癡呆綜合征與腦萎縮部位及程度具有較好的相關性［1］。因此，本文病例泛素化蛋白包涵體成分可能為TDP?43 蛋白，也可能為過度磷酸化的tau 蛋白。

本文患者通過NGS 測序檢測認知功能障礙和運動障礙相關疾病基因，并通過高通量基因測序驗證，發現LRRK2 基因外顯子25 3468G>C 發生雜合錯義突變，查閱相關數據庫，發現該位點尚無文獻報道，為國內外首次報道。 通過SIFT、LRT、MutationTaster 等多個蛋白質功能預測算方法分析該位點的變異，結果提示可能有害。LRRK2 基因是公認的帕金森病致病基因之一［13］，其編碼的蛋白質是一種在種系發生上保守、普遍存在的蛋白質，在人腦神經元和膠質細胞等多種細胞中表達［14］，包括額顳頂葉皮質、基底節區和黑質。多項研究表明，LRRK2 基因除外了與α?突觸共核蛋白病的發生有關，還與tau 蛋白病發生有關［14?17］。目前在經病理診斷的原發性tau 蛋白病（進行性核上性麻痹和皮質基底節變性）的病例中，已確定存在致病的LRRK2基因突變［18］，此外，LRRK2 基因存在額顳葉癡呆的易感位點［19］，并且與tau 蛋白包涵體的產生密切相關［15］。其中，LRRK2 G2019S 突 變 與 額 顳 葉 變 性 的發病有關［20］。目前認為，LRRK2 蛋白在神經變性致病蛋白如tau 蛋白的上游發揮作用［21］，可能以直接或間接的方式與泛素蛋白酶體途徑發生聯系，對細胞內tau 蛋白水平產生調節作用。由LRRK2 蛋白介導的tau 蛋白酶體降解障礙可使微管相關tau 蛋白磷酸化，增加細胞內tau 蛋白水平，促進tau 蛋白分泌增加，導致tau 蛋白的病理程度不斷加重［10］。研究發現，LRRK2 G2019S 還可加強tau 蛋白在神經元之間的傳播［16］，進一步提示LRRK2 基因突變可能加重tau 蛋白的病理程度。

綜上所述，本文患者攜帶LRRK2 基因外顯子25 3468G>C 的錯義突變，導致其編碼的LRRK2 蛋白結構和功能發生改變，從而影響tau 蛋白的病理改變，進而導致額顳葉萎縮以及svPPA 的發生。本文報告1 例LRRK2 基因突變相關語義變異型原發性進行性失語，擴大了額顳葉變性的基因突變譜，為未來更加深入研究額顳葉變性的遺傳學奠定了一定的基礎。

利益沖突無