原發性皮膚彌漫性大B細胞淋巴瘤(腿型)二例并文獻復習

譚卉卉 陳佳玲 史建強

1廣東醫科大學研究生院，湛江，524001；2廣東醫科大附屬醫院，湛江，524000

臨床資料例1，男，78歲。因“左下肢斑塊、結節2個月”入院。患者2個月前無明顯誘因左大腿內側出現一硬幣大紅色斑塊，無疼痛、瘙癢，未診治，后皮損逐漸擴大、增多，累及左小腿，呈線狀排列。予中草藥外敷后，部分皮損破潰，并開始出現疼痛。外院予抗感染治療未見好轉，來我院。

皮膚科檢查：左下肢大腿內側可見數個直徑約3 cm～5 cm的紅色浸潤性腫塊，質硬，皮損表面凹凸不平，部分破潰結痂，邊界清楚，皮溫不高(圖1a)，左小腿內側可見12 cm×5 cm大片狀紅色斑塊，其上可見少許鱗屑(圖1b)。

實驗室及輔助檢查：血常規：中性粒細胞77.31 %(50%～70%)；C反應蛋白27.8 mg/L(0～8 mg/L)；總IgE 452 IU/ml(0～165.3 IU/ml)；梅毒二項TP-AB(+)，RPR(-)；生化全套、凝血四項、腫瘤全套、抗核抗體全套、補體C3、C4均未見異常。電子鼻咽鏡：慢性鼻炎。全身PET/CT：左側大腿皮下軟組織腫塊，糖代謝增高，鄰近皮膚增厚；雙側小腿及足背皮下多處皮膚增厚，脂肪層密度增高并多發斑片索條影，糖代謝增高，考慮皮膚惡性腫瘤(淋巴瘤待排)，請結合病理；余未見明顯異常。

組織病理檢查：表皮基本正常，表皮下無浸潤帶，真皮全層、膠原間和脂肪內見大量核大深染的腫瘤細胞。部分腫瘤細胞形成核周空暈，大部分核內見多量染色深的點狀物，可見多量異常核分裂像(圖2a、2b)?？紤]皮膚轉移癌或造血系統腫瘤，建議系統排查腫瘤。免疫組化：LCA、CD20、Bcl-2強陽性，PAX-5陽性和MUM-1，CD56、CD123、TPO、S100、CD34、CK5/6、CK7、CK20、SYN、TTF-1、CD30、Bcl-6、Ch-A和NSE均陰性，CD4少部分陽性，CD3、CD43背景淋巴細胞陽性，腫瘤細胞陰性，CD10ZS、P63部分陽性(圖3)。

病理片送武漢康圣達醫學檢驗，免疫組化示：MYC(弱陽30%)、CD10(-)、EBER(-)，最后診斷：彌漫性大B細胞淋巴瘤，非特指型，非生發中心B細胞起源(HANS模型)。其中腫瘤細胞CD20廣泛表達，增值較活躍，建議患者轉血液內科治療，患者及家屬拒絕化療。出院1個月因雙下肢斑塊處出現破潰、糜爛伴發熱、咳嗽、咳痰入血液內科治療。先后予三個周期化療，化療方案如下：于 2018年9月18 日開始予CHOP(脂質體阿霉素40mg D1，環磷酰胺750mg D1，長春新堿2mg D1，地塞米松10mg qd D1-D7)化療方案(考慮患者高齡合并肺混合感染，將化療藥劑量適當減量1/3)；2018年10月18日予R-CHOP(利妥昔單抗600 mg+脂質體阿奇霉素60mg D1，環磷酰胺1000mg D1，長春新堿2mg D1，地塞米松10mg qd D1-D5)化療方案；2018年11月9日予R-CHOP(利妥昔單抗600 mg+吡柔比星60mg D1，環磷酰胺1000mg D1，長春新堿2mg D1，地塞米松10mg qd D1-D4)化療方案。隨訪：經三個周期的化療，患者腿部皮損基本消退。2018年12月患者因肺部感染加重，伴發心衰，拒絕繼續治療，最終去世。

例2，女，86歲。因“左小腿紅斑、結節伴疼痛1個月”就診?；颊?個月前無明顯誘因，左小腿出現一蠶豆大腫塊，伴疼痛，未重視。后皮損鄰近部位相繼出現數個類似皮損，疼痛明顯，呈進行性加重，來我院。

皮損形態：左小腿屈側可見數個蠶豆大暗紅色浸潤性斑塊，部分融合，邊界清楚，觸之較硬，壓痛明顯(圖4a)；伸側可見數個大小不等的不規則黃褐色色斑(圖4b)。

圖11a：左大腿內側可見數個紅色浸潤性腫塊;1b：左小腿內側大片斑塊圖2大腿內側斑塊皮膚組織病理 2a：真皮全層、膠原間和脂肪內見大量核大深染的腫瘤細胞(HE，×40)；2b：部分腫瘤細胞形成核周空暈，大部分核內見多量染色深的點狀物，可見多量異常核分裂像(HE，×200)

3a：Bcl-2強陽性； 3b：CD3背景淋巴細胞陽性，腫瘤細胞陰性; 3c：CD10ZS部分陽性;3d：CD20強陽性;3e：LCA強陽性;3f：PAX5陽性;3g：CD4少部分陽性;3h：CD43背景淋巴細胞陽性，腫瘤細胞陰性;3i：P63部分陽性

圖3免疫組化染色，×100

圖44a：左小腿屈側可見數個蠶豆大暗紅色浸潤性斑塊，部分融合；4b：伸側可見數個大小不等的不規則黃褐色色斑

圖5小腿屈側紅斑皮膚組織病理 5a：真皮及皮下可見以淋巴細胞為主的浸潤(HE, ×40)；5b：可見浸潤細胞圍繞脂肪細胞周圍呈花環狀，部分細胞較大，核大深染，不規則，胞漿豐富，淡紅染色，可見多核巨細胞、組織樣細胞及漿細胞(HE, ×100)

6a：CD3陽性；6b：CD4陽性；6c：CD20強陽性；6d：ki-67 40%；6e：TIA-1陽性；6f：Bcl-2強陽；6g：Mum-1陽性；6h：CD5陽性；6i：Cylind1部分陽性；6j：CD79a陽性

圖6免疫組化染色，×100

組織病理檢查：真皮及皮下多個致密結節狀淋巴細胞為主浸潤?？梢娊櫦毎麌@脂肪細胞周圍呈花環狀，部分細胞較大，核大深染，不規則，胞漿豐富，淡紅染色，可見多核巨細胞、組織樣細胞及漿細胞(圖5a、5b)。免疫組化：CD3陽性、CD4陽性、CD8陽性和CD20強陽性，CD30和CD56均陰性，ki67 40%，TIA-1陽性；CD79a和Bcl-2強陽、Bcl-6部分陽性、Mum-1陽性、CD5陽性、CD10陰性、Cylind1部分陽性(圖6)。

中山大學腫瘤防治中心行淋巴瘤基因重排結果示：IGH、IGK、IGL基因重排克隆性檢測陽性；TCRB、TCRG、TCRD基因重排克隆性檢測陰性。中山大學腫瘤醫院病理會診意見：(左小腿皮損)非霍奇金淋巴瘤，B細胞性(考慮原發性皮膚的彌漫性大B細胞淋巴瘤 腿型)。建議患者至腫瘤科或血液內科治療，患者家屬拒絕，最終失訪。

討論原發性皮膚B細胞淋巴瘤(primary cutaneous B-cell lymphomas, PCBCs)是起源于皮膚的非霍奇金B細胞淋巴瘤。據2008年WHO和EORTC(世界衛生組織與歐洲癌癥研究)聯合制定的皮膚淋巴瘤分類新標準，主要分為：原發性皮膚邊緣區淋巴瘤(primary cutaneous marginalzone lymphoma, PCMZL)，皮膚濾泡中心淋巴瘤(primary cutaneous follicle center lymphoma, PCFCL)和彌漫性大B細胞淋巴瘤腿型(primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma，legtype, PCLBCL-LT)，皮膚彌漫性大B細胞淋巴瘤的其他類型[2]。原發性皮膚大B細胞淋巴瘤腿型 (PCLBCL-LT)是1996年由荷蘭學者提出并命名[3]，并于1997年被歐洲癌癥治療組織(EORTC)采納[4]，2005年由WHO和EORTC認可，命名為原發皮膚彌漫性大B細胞淋巴瘤腿型[5]。

PCLBCL-LT是起源于生發中心或生發后中心的B細胞源性淋巴瘤，為原發性皮膚淋巴瘤中的少見類型，多見于老年患者下肢，單側或雙側，表現為紅色或紫紅色浸潤性斑塊或結節[5]，可發展成潰瘍，也可累及皮膚以外任何部位[6]。其中，淋巴結和中樞神經系統受累最常見[7]，當有皮外轉移時，預后較差。研究指出，有10%～20%的病例中，PCLBCL-LT發生在腿部以外的其他地方[8]。Vermeer等[3]學者曾報道了一例PCLBCL-LT病灶累及淋巴結和內臟的病例，另有學者分別報道了一例繼發于輸尿管的 PCLBCL-LT[9]，及一例累及鼻黏膜的病例[10]。PCDLBCL-LT特異性低，許多良性病變表現類似于皮膚淋巴瘤[11]。本報道中病例1患者，起病初皮損處無疼痛，當病情發展至下肢斑塊破裂，形成潰瘍，才出現疼痛，極易誤診。

PCLBCL-LT的組織病理特點：從真皮乳頭至網狀層腫瘤細胞呈彌漫性浸潤 ，多為中心母細胞及免疫母細胞浸潤。腫瘤細胞可表達CD19、CD20、CD22，以及Bcl-2、Bcl-6、Mum-1、Fox-p1[1,12]，弱表達或不表達CD10。本文報道的兩例患者 Bcl-2均為強陽性，而 Mum-1病例1陰性，病例2陽性。

PCLBCL-LT需與以下疾病鑒別：(1)皮膚轉移癌或惡性黑素瘤：單從皮損形態上鑒別有一定困難，誤診率高，需結合詳細病史，可行病理活檢及對相應的抗體，如LCA、EMA進行標記；(2)淋巴瘤樣丘疹病：多發于軀干及四肢，是一種慢性、復發性和自限性疾病，其特征是丘疹、繼發壞死或結節性病變，在數周至數月內消退并伴有萎縮性瘢痕[5]；(3)原發性皮膚濾泡中心性淋巴瘤[13]：好發于頭部或軀干，皮外轉移少見，是濾泡中心的淋巴瘤，包括中心細胞和中心母細胞，腫瘤細胞以分裂核細胞為主，高表達 Bcl-6，而MUM-1、Bcl-2弱表達[5,14]。而PCLBCL-LT皮損主要分布在腿部，腫瘤細胞以圓核細胞多見，細胞高表達MUM-1、CD 20陽性，Bcl-2高表達[15]；(4)邊緣區B細胞淋巴瘤：是起源于邊緣區的淋巴瘤，包括中心細胞、淋巴漿細胞樣細胞和漿細胞，以及中心細胞、免疫母細胞和反應性T細胞[14]，軀干好發，多表現為背部單發或成串分布的結節，復發很少累及皮外器官，典型者Bcl-2陽性，Bcl-6陰性；(5)結外 NK/T淋巴細胞瘤：好發于口鼻或皮膚，也可出現皮外或系統受累[5]，免疫組化CD56(+)。

PCLBCL-LT是一種相對侵襲性的腫瘤，預后較其他B細胞淋巴瘤差，5年生存率約為50%～60%[16,17]，一旦診斷，應積極治療。單發的較小的皮損可以選擇放療或行手術切除，另外也可選擇皮損局部注射單抗-CD20單克隆抗體。皮損多發者可系統使用糖皮質激素、干擾素，聯合化療(CHOP)或抗-CD20單克隆抗體治療均有效。按美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)2015年發布的指南，推薦大B細胞淋巴瘤的一線治療方案為利妥昔單抗+長春新堿+阿奇霉素+環磷酰胺+地塞米松(R-CHOP)[18]，但其療效還缺乏文獻證明，目前尚無標準化的治療方案。對于復發和難治性的PCDLBCL-LT可選用利奈度胺,有學者在一項II期臨床實驗中發現，利奈度胺6個月的總有效率為26%[19]。

皮膚淋巴瘤類型眾多，PCLBCL-LT僅為其中的一個類型，其臨床表現往往缺乏一定特異性，有些疾病甚至能模仿皮膚淋巴瘤，給臨床診斷帶來了一定的困難，我們可以借助病理、腫瘤、影像等多學科，大致采用三步曲：首先確定皮疹浸潤的良惡性；再確定浸潤是來源于B細胞、T細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)還是其他類型的腫瘤；最后再對B細胞淋巴瘤進行分類，從而進一步擬定后續的治療方案。