結直腸癌肝轉移手術治療新進展

張尚鑫 李永翔

結直腸癌肝轉移手術治療新進展

張尚鑫 李永翔

近年來,隨著對結直腸癌肝轉移的發生機制不斷深入的研究及新技術的不斷出現,結直腸癌肝轉移的治療有了很大的進步。現在以手術為中心的綜合治療及個體化治療模式已廣泛被臨床醫師接受,但按照傳統的手術適應證,僅 10%～25%的患者在確診時適合手術治療。如何放寬手術指征,以期使不適合手術治療的患者通過放化療等輔助治療使腫塊縮小而獲得手術治療,改善結直腸癌肝轉移患者的預后,使更多的患者受益,成為近年來研究的熱點。

結直腸癌;肝轉移;手術;進展

結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一,最常見的轉移部位為肝臟,有時是唯一受累的器官,而肝轉移是影響結直腸癌預后的重要因素之一,也是結直腸癌致死的主要原因。據 ADAMR等[1]報道,約 10%～25%的結直腸癌患者在確診時就已經發生了轉移,而另有 20%～25%患者在結直腸癌根治術后多在 3年內發生肝轉移。結直腸癌肝轉移的治療方法主要包括手術治療,化療、放療、生物治療及基因靶向治療等,而手術治療是有可能治愈結直腸癌肝轉移的首選方法。Robertson[2]等報道結直腸癌肝轉移根治術后患者的 5年生存率可達25%～35%,中位生存時間可達 28～46個月。但按照傳統的手術適應證,僅 10%～25%的患者在確診時適合手術治療。如何放寬手術指征,以期使不適合手術治療的患者通過放化療等輔助治療使腫塊縮小而獲得手術治療,改善結直腸癌肝轉移患者的預后,使更多的患者受益,成為近年來研究的熱點。本文將對結直腸癌肝轉移手術治療新進展做一綜述。

1 手術適應證

近年來由于對結直腸癌肝轉移手術治療研究的不斷深入,手術的適應證和禁忌證較既往有了很大改變,既往認為,肝臟轉移灶的數目 ＞4個、大小 ＞5 cm、肝外轉移、肝門淋巴結侵犯及切緣不足 1 cm是結直腸癌肝轉移的手術禁忌,但近年來的研究表明,這些影響結直腸癌肝轉移患者預后的重要因素已再不完全是手術的禁忌證。

1.1 肝臟轉移灶的數目 既往認為肝臟轉移灶的數目 ＞4個,手術的效果不佳,被認為手術的禁忌證。Imamura等[3]對13l例結直腸癌肝轉移手術病例分析后指出,肝轉移灶 1～3個、4～9個和≥10個的患者 5年生存率分別為 5l%、46%和25%,并指出只要肝轉移灶≤9個,選擇手術治療可使患者受益。近來 Malik[4]等研究也發現,只有當肝轉移灶數≥8個時,手術的效果才不佳,需要經過慎重評估后選擇治療方式。因此,作者認為肝臟轉移灶的數目不應作為手術的絕對禁忌證,只要肝臟轉移灶局限或者能夠 R0切除并保留足夠的肝臟體積,即可行手術治療。

1.2 肝臟轉移灶的直徑 既往認為術前腫瘤直徑越大的患者預后越差,并作為手術的禁忌證之一。Josep[5]等對 1994年到 2006年 236例結直腸癌肝轉移患者行根治性切除的預后進行單中心多因素分析后指出,患者的轉移灶的大小、數目、分布與腫瘤的復發率無明顯關聯。最近賴新峰[6]等對 75例結直腸癌肝轉移患者行根治性手術切除的預后進行分析指出,肝臟轉移灶大小≤5 cm與肝臟轉移灶＞5 cm者術后 3年生存率分別 62.8%、53.1%,兩者差異無顯著的統計學意義。因此,肝臟轉移灶的大小不應作為手術的絕對禁忌證,只要保證轉移灶完整切除,不管腫瘤大小,即應進行手術治療。

1.3 手術切緣 結腸癌肝轉移灶切除時肝切緣距腫瘤到底多遠才能保證根治性切除,既往認為是 1 cm,但近年來此界限受到了挑戰,2005年 Pawlik[7]等對生存率與切緣的相關性進行了分析指出,患者 5年生存率:切緣陽性、1～4mm、5～9 mm和≥10mm分別為 17.1%、62.3%、71.1%和 63%,因此指出,只要能夠保證切緣陰性,就能達到手術根治的要求,此報道引起眾多學者的關注,又引起了廣大學者的對于手術切緣的討論與研究,Konopke[8]等對 333例結直腸肝轉移患者行原發灶根治性切除及肝轉移灶切除的資料進行多中心研究也指出,手術切緣可擴展至 1 cm以內,可使患者受益,并指出切緣在 1～2mm和 0mm是影響預后的獨立危險因素,≥3mm是安全的。總之,既往的 1 cm原則已經不作為手術的絕對禁忌證。

1.4 肝門淋巴結的轉移 肝門淋巴結陽性一直被認為是結直腸癌肝轉移的手術禁忌,但 Jaeck[9]等的一項研究,對肝門淋巴結受侵不能手術的觀點提出了挑戰,其結果顯示,肝門淋巴結轉移陽性者肝切除術后 3年生存率為 19%,肝十二指腸韌帶淋巴結轉移陽性者肝切除術后 3年生存率為 38%,而肝總動脈、腹腔動脈周圍淋巴結轉移陽性者肝切除術后 3年生存率為 0(P＜0.001),因此認為肝門淋巴結轉移、肝十二指腸韌帶淋巴結轉移的患者可以從肝切除術中獲益,可以行手術切除。Oussoultzoglou[10]等對45例肝蒂淋巴結有轉移的結直腸癌患者行根治性切除,其 3年和 5年的生存率分別為29.7%和17.3%,并指出,肝蒂淋巴結轉移不顯著影響患者的生存率。

1.5 肝外轉移灶 結直腸癌肝轉移合并肝外轉移灶曾被認為是手術的禁忌,近年來對此也有了新的認識,肺是結直腸癌最常見肝外轉移部位,發生率為 10%～25%[11],如果不加以治療,其中位生存時間不超過 10個月,5年生存率僅為5%[12]。Lee[13]等對 32例伴有肝轉移及肺轉移患者行手術切除術后中位無病生存時間為 44.3個月,5年生存率為60.8%,指出對肝、肺轉移應采取積極的手術治療。Carpizo[14]等對 1992年到 2007年同時進行了肝轉移和肝外轉移灶切除的 127例患者資料進行了分析指出,其中位生存期為 24個月,3年和 5年的生存率分別為 47%和 26%,雖然低于同期進行了不伴有肝外轉移的接受肝轉移切除的患者(67%、49%,P＜0.001),但對于適合同時根治性手術切除肝轉移灶和肝外轉移灶的患者,行手術治療仍可以獲得較長期生存的機會。

總之,近年來經過眾多學者的研究,現在絕大多數學者公認的結直腸癌的治愈性肝切除手術適應證主要從以下幾方面考慮:①患者心肺功能等一般情況能夠承受手術;②手術能夠獲得原發灶及轉移灶的 R 0切除;③同時能保證有足夠的術后殘余肝臟體積(約30%的正常肝臟或 50%的硬化肝臟);③沒有不可切除的肝外病灶[15]。

2 可手術切除的同時性結直腸癌肝轉移的手術治療

近年來對于同時性肝轉移初診時可行手術治療的患者,在手術時機的選擇上仍存在爭議。Yoshidoale[16]等報道行 II期肝切除術后生存率明顯優于同期手術切除的同時性結腸癌肝轉移患者,認為分期手術可降低同時性結腸癌肝轉移患者術后殘余肝癌灶的快速復發。而Capussotti[17]等研究顯示,I期手術切除組(31例)和 II期手術切除組(48例)手術并發癥、病死率、吻合口漏發生率相近,并認為行 I期切除可縮短總住院時間,是安全可行的。最近 Tan EK[18]等進行的 Meta分析則認為同時性結直腸癌肝轉移患者的手術時機應個體化,應根據患者的年齡,身體素質,原發腫瘤的組織分型,腫瘤的大小,肝臟轉移灶的數目,肝轉移灶的范圍及醫院的醫療水平來決定,有選擇地行I期或者II期手術是合理和安全的。

3 不可手術切除的結直腸癌肝轉移的手術治療

對于不可手術切除的肝轉移患者,進行術前輔助治療-放化療、介入治療、靶向治療、射頻消融等,使不可切除病灶變為可切除或縮小切除范圍,有利于降低手術并發癥的發生率和手術死亡率[19],但對減少術后肝內或肝門復發、提高術后長期生存率和無病生存率作用有限[10]。目前針對新輔助治療的問題主要存在于:①輔助治療使病灶消失,是否是真正的治愈?是否與手術治療獲得同樣的效果?②輔助治療使病灶消失后,對于原定的手術治療增加了找尋病灶的難度,手術時機應如何選擇?③對于術前輔助治療使肝轉移病灶緩解后是否繼續行手術切除?切除的范圍如何選擇?對于以上三個問題目前研究較少,Benoist[20]等報道 66例結直腸癌肝轉移患者接受新輔助化療后,用CT檢查未發現肝轉移灶,35例繼續行肝切除術,其中 20例術中找到肝轉移灶,15例術中未找到肝轉移瘤,其中有 12例術后病理檢查存在腫瘤,另外 31例未行肝切除術,其中 23例在治療后 1年出現原位復發,因此認為輔助化療在 CT上診斷的治愈不是真正的治愈,仍應進行手術切除。鑒于此,作者認為對于術前輔助治療的手術時機因選擇在腫瘤縮小到能夠手術切除時,即行手術切除,以減輕腫瘤的負荷,獲得長期生存,但目前尚缺乏大樣本的偱證醫學對其研究。

4 結直腸癌肝轉移癌術后局部復發的手術治療

近年來對于肝轉移術后肝轉移灶復發的手術治療,研究較多,有報道[21]稱結直腸癌肝轉移患者首次治愈性切除后復發轉移率可高達 75%,其中 20%～40%的復發局限于肝臟,在只有肝臟復發的條件下,約有 20%左右的患者仍然可以再次行肝臟切除。Antoniou[22]等薈萃分析顯示再次肝切除可以獲得和初次肝切除相同的效果,因此指出對于能夠手術切除的復發的患者仍可進行手術切除,手術的指征應與首次肝切除的指征一致。de Jong[23]等對自 1982年到 2008年 1706例行結直腸癌肝轉移重復的治愈性切除患者的資料進行薈萃分析也指出,患者行第一次、第二次,第三次肝轉移灶切除后患者五年生存率分別為 47.1%,32.6%,23.8%,第二次、第三次、第四次肝轉移灶的平均無病生存間期及手術的死亡率與第一次無顯著的差異性,并指出重復肝轉移灶切除是安全可行的,可以使患者獲得較長期生存的機會。

5 結直腸癌肝外轉移灶復發的手術治療

如果結直腸癌肝轉移患者肝外轉移灶根治性切除后再發現可切除的復發灶,是否應進行手術,Miller等[24]報道了 131例經過挑選的同時(或先后)接受肝、肺轉移灶切除的結直腸癌患者的資料進行分析,其中 65%的患者首先出現肝轉移,11%的患者首先出現肺轉移,另有 24%的患者同時伴有肝、肺轉移,以上患者的中位生存期 3.3年,術后 1、3、5、10年生存率分別為 91%、55%、31%和 19%,其無病生存間期均超過1年,因此認為,存在可切除的肝外轉移復發灶患者,只要身體能耐受手術,應繼續行手術治療,其可提供患者長期生存的機會并增加患者的無病生存期。

6 腹腔鏡下結直腸癌肝轉移的手術治療

1991年Reich等[25]成功施行全球首例腹腔鏡肝良性腫瘤切除,為后來肝臟惡性腫瘤的切除奠定了基礎,1993年wayaIld等[26]完成腹腔鏡下肝臟Ⅵ段轉移癌切除。一直以來腹腔鏡肝切除很少應用于結直腸癌肝轉移上,其主要的問題是其安全性、可行性和腫瘤學效能受到質疑,Abu[27]等對2004年至 2009年 135例行腹腔鏡下同時行結直腸癌原發灶及肝轉移灶切除患者的資料進行分析指出,其手術的平均時間為 220m in,平均出血量為 363 ml,平均無瘤邊緣為 17.0 mm,無腫瘤復發及手術死亡病例,其中 6例中轉開腹(2例因為出血),90%的患者存活至 22個月,因此指出腹腔鏡下結直腸癌肝轉移手術治療是安全可行的,但其遠期的療效仍需進一步研究。

總之,近年來結直腸癌肝轉移的外科治療取得了巨大進展,尤其體現在手術理念的提高及手術指征的擴展上,但諸如同時性結直腸癌肝轉移的手術時機、術前輔助治療后手術時機的選擇、腹腔鏡治療的手術指征、初診時不可切除的肝轉移灶患者的綜合治療方案及模式等問題,仍需進一步研究解決。腹腔鏡治療結直腸癌肝轉移是微創外科的前沿,其安全性可行性將隨著腹腔鏡相關技術的發展而提高,并成為未來的手術發展方向,但目前尚缺乏遠期的預后研究。

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The new progress in surgical therapy for colorectal liver m etastases

In recent years,the mechanism about colorectal liver metastases is studied deeply and new technology appears ceaselessly,and the treatmenthasmade greatprogress.The comprehensive treatment in operation center and individual therapeuticmodel hasbeenwidely accepted by clinicians,but only 10%-25%patientsat time of diagnosisweresuitable for surgery with the traditional surgical indications.How to relax thesurgical indications-make the suboptimal surgical patients get surgery by means of adjuvant radiation and chemotherapymakingmass little,and improve the prognosis of patientswith colorectal livermetastasis,and makemore patientsbenefit-become a recent research hotspot.

Colorectal cancer;Livermetastases;Operation;Progress

230032安徽醫科大學(張尚鑫);安徽醫科大學第一附屬醫院普外科八病區(腹腔鏡外科)(李永翔)

李永翔 E-mail:yongxiangli@yahoo.com.cn