脂肪酸合成酶促進HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗耐藥的研究進展

章杰 徐菁銘 王蓓

[摘要] 約25%～30%乳腺癌為HER2陽性乳腺癌，近年來，雖然抗HER2分子靶向藥曲妥珠單抗顯著改善HER2陽性乳腺癌的治療策略和預后，但原發性或繼發性曲妥珠單抗耐藥越來越受到關注，臨床耐藥現象亦尚未完全闡明。脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN）是內源性脂肪酸從頭合成途徑的關鍵酶，FASN過表達與HER2陽性乳腺癌復發和預后密切相關，并在曲妥珠耐藥中發揮重要作用，有望成為規避曲妥珠單抗耐藥的新靶點，本文就該機制進展作一綜述。

[關鍵詞] HER2陽性乳腺癌;脂肪酸合成酶;曲妥珠單抗;耐藥機制

[中圖分類號] R735.2 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）12-0179-05

[Abstract] About 25%-30% of breast cancers are HER2-positive breast cancers. In recent years， although the anti-HER2 molecule targeting drug trastuzumab has significantly improved the treatment strategy and prognosis of HER2-positive breast cancer， primary or secondary trastuzumab resistance has received increasing attention， and clinical resistance has not been fully elucidated. Fatty acid synthase（FASN） is a key enzyme in the de novo synthesis pathway of endogenous fatty acids. FASN overexpression is closely related to the recurrence and prognosis of HER2-positive breast cancer， and plays an important role in trastuzumab resistance. It is expected to become a new target for avoiding trastuzumab resistance. This article reviews the progress of the mechanism.

[Key words] HER2-positive breast cancer; Fatty acid synthase（FASN）; Trastuzumab; Drug resistance mechanism

據美國國家癌癥中心2019年發布的數據顯示，美國乳腺癌依然占女性惡性腫瘤的首位，約有380萬女性有乳腺癌病史，新發268 600例，乳腺癌已嚴重影響女性健康[1]。乳腺癌分子分型中約25%～30%的乳腺癌為人表皮生長因子受體-2（Human epidermal growth factor receptor-2，HER2）陽性乳腺癌，該類型乳腺癌浸潤強，預后差[2]。雖然HER2靶向藥物曲妥珠單抗（Trastuzumab）聯合化療可延長輔助、新輔助及晚期HER2陽性乳腺癌患者的無進展生存期（Time to progress，TTP）和總生存期（Overall survival，OS），但臨床研究表明70%的HER2陽性乳腺癌對曲妥珠單抗并無反應，聯合化療反應率也僅50%，即使最初曲妥珠單抗敏感的乳腺癌也大部分在1年內出現進展[3，4]。因此，有關曲妥珠單抗先天性或繼發性耐藥的機制一直是研究熱點。目前已明確曲妥珠單抗耐藥與下列因素有關：曲妥珠單抗新輔助治療后腫瘤HER2陽性在體內轉化為HER2陰性;腫瘤具有酶活性的p95HER2亞型突變;HER家族其他成員如HER1、HER3和HER4等過度表達或異常激活;PTEN丟失致PI3K/AKT/mTOR通路異常激活;功能性PI3KCA突變和AKT突變等[5，6]。……