中醫藥調節巨噬細胞極化防治動脈粥樣硬化易損斑塊的研究進展

李小翠 孟中華 王賀 尚莎莎 王建茹 關懷敏 陳玉善

[摘要] 動脈粥樣硬化是冠心病的基本病理變化，易損斑塊形成導致斑塊穩定性下降、斑塊破裂，是急性心血管事件的重要發病原因。巨噬細胞是動脈粥樣硬化發生、發展過程中重要的炎癥細胞，斑塊的穩定性與巨噬細胞亞型的極化密切相關。中醫藥可通過調控巨噬細胞極化改善動脈粥樣硬化斑塊穩定性，在防治動脈粥樣硬化易損斑塊中展現良好的應用前景。本文以巨噬細胞極化為切入點，對中醫藥通過調控巨噬細胞極化影響動脈粥樣硬化等方面進行論述。

[關鍵詞] 中醫藥;巨噬細胞極化;動脈粥樣硬化;易損斑塊

[中圖分類號] R277.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）05（a）-0058-04

Research progress of Chinese medicine in the prevention and treatment of atherosclerotic vulnerable plaque by the regulation of macrophage polarization

LI Xiaocui1? ?MENG Zhonghua1? ?WANG He2? ?SHANG Shasha2? ?WANG Jianru2? ?GUAN Huaimin2? ?CHEN Yushan2

1.The First Clinical Medical College， He′nan University of Chinese Medicine， He′nan Province， Zhengzhou? ?450000， China; 2.Ward Three， Department of Cardiovascular Medicine， the First Affiliated Hospital of He′nan University of Chinese Medicine， He′nan Province， Zhengzhou? ?450000， China

[Abstract] Atherosclerosis is the basic pathological change of coronary heart disease. The formation of vulnerable plaque leads to decreased plaque stability and plaque rupture， which is an important etiology of acute cardiovascular events. Macrophages are important inflammatory cells during the initial and development of atherosclerosis. The stability of plaque is closely related to the polarization of macrophage subtypes. Chinese medicine have been revealed to improve the stability of atherosclerosis plaques by regulating the polarization of macrophages， and has a good application prospect in the prevention and treatment of atherosclerotic vulnerable plaques. This article takes macrophage polarization as the entry point， and discusses about Chinese medicine to affect atherosclerosis by regulating macrophage polarization.

[Key words] Chinese medicine; Macrophage polarization; Atherosclerosis; Vulnerable plaque

動脈粥樣硬化（AS）是冠心病的主要病理機制，是由脂質沉積、內皮損傷、泡沫細胞及脂紋形成、斑塊出現等一系列病理改變而導致的慢性病變。易損斑塊亦稱不穩定斑塊，在其基礎上可出現斑塊破裂、出血并引發急性心血管事件，是急性冠脈綜合征的病理基礎;易損斑塊的典型特征為斑塊具有較大脂質核心、極薄纖維帽、大量巨噬細胞浸潤。巨噬細胞是AS斑塊中重要的炎性細胞，貫穿于AS發展的全過程，影響AS斑塊的結局[1]。巨噬細胞吞噬循環中的氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）等脂質并形成泡沫細胞，使AS斑塊纖維帽承載張力的能力下降，促使AS斑塊穩定性下降，進而導致嚴重的心肌缺血及梗死相關臨床事件[2-3]。

1 巨噬細胞與AS易損斑塊

循環中的單核細胞是巨噬細胞的主要來源;單核細胞起源于骨髓造血干細胞，經歷單核祖細胞-前單核細胞階段并進入外周血，逐漸變為循環血液中成熟的單核細胞，然后遷移到組織中變為巨噬細胞[4]。單核細胞在生理狀態下壽命較短，在缺乏足夠的炎癥刺激條件下會自發凋亡;在靜息狀態下為長壽細胞，負責“巡視”，能夠及時抑制血管內炎性反應，維持血管內膜的完整;在急性應激、炎癥、高膽固醇等因素刺激下，血管內皮細胞受損，單核細胞釋放多種炎性因子，血管內膜通透性增加，穿過血管內皮到達血管內膜下層，發展為斑塊局部的巨噬細胞[5]。研究發現，單核細胞也有亞型之分，分為炎癥型或稱經典型（CD14++CD16-）、中間型（CD14++CD16+）、靜息型或稱非經典型（CD14lowCD16+）[5-6]，與細胞所處的微環境有關。

炎性因子在血管內膜下的聚集損傷內皮細胞，導致纖維帽變薄、脂質核增大及血栓形成，是導致易損斑塊形成的重要原因[7]。巨噬細胞在體內介導炎性反應，分泌基質金屬蛋白酶（MMP）等因子降解細胞外基質，并參與多種酶原前體的轉錄和激活，打破細胞內外微環境的穩態，為易損斑塊的形成鋪平了道路。研究發現，MMP-9參與斑塊纖維帽的降解，并集聚于AS斑塊肩部，這也是易損斑塊最薄弱、最易破裂的區域[8]。MMP-9缺失可提高心肌梗死小鼠的生存率，在心肌梗死區巨噬細胞M2型標記表達增強，而M1型標記卻未受到影響[9]，可見炎癥導致巨噬細胞極化比例的失衡是動脈粥樣斑塊不穩定的重要因素。

2 巨噬細胞極化與AS

2.1 單核-巨噬細胞極化分型

巨噬細胞的數量、表型、遷移等與AS斑塊的命運息息相關，是AS斑塊中重要的炎性免疫細胞，其亞型的極化被認為是AS發展的“關鍵動力”，并影響斑塊穩定和AS結局[10-11]。一項關于急性心肌梗死患者體內單核-巨噬細胞的研究發現，在AS斑塊組織中同時存在M1和M2兩種表型的巨噬細胞[12]。巨噬細胞的極化分型與單核細胞的亞型不完全相同，但在功能上可能具有協同作用。巨噬細胞主要向兩個類型極化：M1型巨噬細胞稱為經典活化型，其表面特異性標志物以白細胞介素（IL）-12和IL-17為特征，亦高表達誘導型一氧化氮合酶（iNOS）[13-14];M2型巨噬細胞稱為替代活化型，以IL-10高表達、IL-12低表達為特征，高表達甘露糖受體（CD206）、CD163，并表達高水平的精氨酸酶-1（Arg-1）[15]。Philipp等[16]對M2型巨噬細胞的分類重新定義：由IL-4或IL-13誘導的巨噬細胞稱為M2a;由免疫復合物、LPS誘導產生的稱為M2b;由IL-10或糖皮質激素誘導巨噬細胞分化為M2c。巨噬細胞極化集中于血管內膜，可能在單核細胞突破內膜進入內皮下的過程中，巨噬細胞已經根據周圍微環境的不同顯示了不同的表型[17]。

巨噬細胞是可塑性細胞，不僅尚未分型的單核細胞能在環境因素的作用下發生分型極化，已分型的M1/M2巨噬細胞也會發生分型的轉變。與巨噬細胞極化相關的生物標志物有多種，如轉化生長因子-β（TGF-β）、C反應蛋白（CRP）、IL-10，它們在AS發展的不同階段釋放并發揮促炎或抗炎作用，對AS患者的預后有一定預測價值，但特異性仍不確定，需進一步實驗及臨床研究來證實。因此研究有哪些因素誘導巨噬細胞成為M1/M2亞型對于AS的治療具有重要意義，也是藥物開發的重要靶點。

2.2 巨噬細胞極化對AS易損斑塊的影響

單核-巨噬細胞活化與極化的過程是級聯反應、相互感應、相互作用、不可分割的。巨噬細胞具有可塑性與異質性，在不同的微環境條件下，M1與M2型巨噬細胞可相互轉化，M1和M2的比例隨之發生變化[18]。AS斑塊處可發現M1和M2型巨噬細胞同時存在;在AS進展期，巨噬細胞以M1型為主，促進斑塊不穩定甚至破裂;在AS消退期，斑塊周邊M2型為主的巨噬細胞吞噬能力較強，則能使粥樣斑塊趨于穩定。體外研究證實進展期AS斑塊中M1和M2比例的失衡、M1占主要地位，是導致AS斑塊穩定性下降、易損斑塊形成的重要因素[19-20]，其具體分子機制尚需進一步研究。

巨噬細胞極化與AS相關性是近幾年心血管研究領域的熱點之一。Cuchel等[21]發現，在人體內巨噬細胞可以逆向轉運膽固醇，促進高密度脂蛋白（HDL）的升高，從而對心血管起到保護作用。研究表明[22]，M2型巨噬細胞可抑制炎性因子的分泌，從而抑制炎性反應，達到穩定易損斑塊的作用。通過檢測冠心病患者外周血巨噬細胞M2型標志物CD163及STAT3表達水平，證實CD163可活化STAT3信號通路、促進巨噬細胞向M2型極化，在穩定AS斑塊中具有一定的作用。作為天然免疫細胞，巨噬細胞在M1型和M2型極化之間的平衡，對免疫平衡至關重要[23]。識別巨噬細胞極化的分子機制和促進巨噬細胞極化平衡，確定特異性強的生物標志物，有助于通過調控巨噬細胞極化而達到防治AS的目的。

3 中醫藥調節巨噬細胞極化防治AS

中醫學中沒有AS和易損斑塊的病名，根據癥狀與中醫證候相結合，“瘀”可能與“血栓”及“脂質斑塊”相關，是導致不穩定斑塊形成，并最終出現冠脈狹窄的病理基礎。陳可冀院士提出了中醫毒邪致病理論，尤其是脂毒、瘀毒導致斑塊不穩定，認為炎性反應貫穿于AS的始終，是導致斑塊不穩定發生破裂的中心環節[24]，并提出了“活血解毒-抑制炎性反應-穩定斑塊”的假說。以下闡述中藥復方及單藥對巨噬細胞極化及AS的影響。

3.1 黃連解毒湯

黃連解毒湯主要成分有黃連、黃柏、黃芩、梔子，功能為清熱燥濕、瀉火解毒，主治三焦火毒熱盛證。于紅紅等[25]發現，黃連解毒湯可通過調控巨噬細胞極化，達到控制AS斑塊周圍炎癥的作用，促進M1型巨噬細胞向M2型極化可能是該方抗AS作用機制之一;在臨床觀察中發現該方治療心絞痛也有較好效果。李彤等[26]發現，黃連解毒湯能降低高脂飲食導致的ApoE-/-小鼠外周血炎性單核細胞亞群比例，促進巨噬細胞M2型極化、泡沫細胞分化，從而減緩、抑制高脂血癥引發的AS發展。田維毅[27]發現，黃連解毒湯可通過雙向調節巨噬細胞源泡沫細胞的極性分化，調控炎性因子，限制炎癥的發展，可延緩或減輕AS的損傷程度。

3.2 小檗堿

小檗堿，俗稱黃連素，具有抗炎、調脂、抗氧化應激的藥理作用[28]，可以抑制腫瘤壞死因子（TNF）-α的分泌，抑制iNOS、SOCS3的表達水平，能夠抑制脂多糖（LPS）誘導M1型巨噬細胞極化。研究表明，小檗堿可通過抑制JNK-STAT通路降低內臟脂肪素誘導人臍靜脈內皮細胞分泌的IL-6和TNF-α等炎性因子水平[29]，從而促使向M2型極化，達到穩定易損斑塊的目的[30-31]。

3.3 姜黃素

姜黃素是從姜黃、郁金、莪術等中藥的塊莖中提取的一種單體，具有抗炎、抗AS的藥理作用[32]。實驗研究證明，姜黃素可以促進體內神經系統局部的巨噬細胞——小膠質細胞M2極化效應、抑制炎性反應[33]。姜黃素可能通過調控PPAR-γ通路，促使M1型巨噬細胞向抗炎的M2型極化[34]。姜黃素可以抑制M2型巨噬細胞的過度極化，使M1與M2型巨噬細胞比例在病變局部甚至整個生命體的變化趨于穩定狀態，從而平衡M1與M2之間的極化狀態[35]。

綜上所述，巨噬細胞極化與AS斑塊穩定性之間存在密切關系，大量研究表明，調節巨噬細胞分型轉化可以改變AS斑塊的穩定性。通過干預巨噬細胞極化，發揮中藥多靶點治療作用，使巨噬細胞極化達到平衡狀態，可在一定程度上穩定AS斑塊，防治AS易損斑塊的形成。中醫藥在調節巨噬細胞極化治療AS中顯示出諸多特色和優勢，具有良好的應用前景，有望成為AS疾病預防和治療藥物開發的新靶點。

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（收稿日期：2019-11-05? 本文編輯：李亞聰）