伽瑪刀聯合替莫唑胺治療原發中樞神經系統淋巴瘤的臨床觀察

劉 琨 聶 斐 陳福建 劉 森 郭延勇

山東省安康醫院，山東 濟寧 272051

原發中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)是一種少見的高度惡性的結外非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)，占中樞神經系統腫瘤的1%～4%，占全身淋巴瘤1%以下，而中樞神經系統軸以外的部位未發現的淋巴瘤，病理類型以彌漫大B細胞型為主[1-2]，侵襲性較高，主要累及腦、腦膜、脊髓、眼球等，臨床治療的緩解期比較短，死亡風險較高[3]。近30 a來，PCNSL的發病率無論在任何年齡組都居顱內腫瘤之首，增長速度已超過腦膠質瘤。目前此病的發病機制還尚無定論，有研究認為可能與自身免疫性疾病或免疫功能低下有關。對PCNSL的臨床治療，至今尚無特效的藥物及療法，傳統開顱手術雖不能提高患者的生存率，但可明確診斷，并給后續治療提供有利時機。以伽瑪刀為代表的立體定向放射外科，具有高精度、無創傷、不良反應少等優點，已成為目前治療顱內腫瘤的有效治療方式之一，伽瑪刀治療PCNSL效果明顯，但遺憾的是復發率高。以大劑量甲氨喋呤(high-dose methotrexate，HD-MTX)為基礎的聯合化療雖提高了PCNSL的療效，但不良反應大，需要血液濃度監測，并需要葉酸解毒，應用極為繁瑣[4]。替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)屬于新型 DNA 烷化劑，具有水溶性高、口服吸收利用率高、不良作用小、可透過血腦屏障等優勢，還可增加放療敏感性，目前已有較多針對TMZ同步全腦放療(whole brain radiation therapy，WBRT)治療腦膠質瘤及腦轉移瘤的研究報道。然而，針對伽瑪刀放射外科聯合TMZ治療PCNSL的研究尚少。為此，我院在應用伽瑪刀治療PCNSL患者的基礎上使用TMZ進行化療，取得了較好的效果。

1 資料與方法

1．1研究對象選擇 2005-06—2016-06山東省安康醫院收治的PCNSL患者48例。所有患者均行立體定向活檢或開顱手術后病理檢查后確診，具有PCNSL病理形態學和免疫組織學特征，其中活檢者33例，開顱手術者15例；無其他惡性腫瘤、自身免疫性疾病、器官移植或衰竭病史；均經影像學檢查，包括MRI、CT和(或)PET-CT，體檢及輔助檢查未見中樞神經系統以外受累的證據。本研究經醫院倫理委員會批準，符合醫學倫理學標準，所有檢查、治療及隨訪，均取得患者和家屬的知情同意。

臨床表現：頭痛、惡心嘔吐19例，意識恍惚、淡漠，反應遲鈍、記憶力下降13例，語言不利、進行性肢體無力12例，陣發性四肢抽搐、意識不清4例。病程8 d～6個月(26.5±5.2)d。既往均未行放射治療。

按照是否接受TMZ治療將患者分為聯合組( 伽瑪刀+TMZ)和對照組(伽瑪刀)，每組24例。2組患者一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組PCNSL患者臨床資料比較

1．2研究方法

1．2．1 伽瑪刀治療：聯合組和對照組均行伽瑪刀治療，采用MASEP-SRRS型旋轉式伽瑪刀，將MRI定位掃描所獲得的定位圖像通過網絡傳輸系統輸入到伽瑪刀治療計劃系統工作站。即在Superplan-3D-TDS治療計劃系統上進行靶點設計及劑量規劃。以腫瘤實體為治療中心，等劑量曲線為45%～60%，平均50%，周邊劑量10～20 Gy(平均15.10 Gy)，中心劑量22.2～36 Gy(平均23.12 Gy)。對于顱內壓增高者，治療前1～2 d或當天靜滴20%甘露醇250 mL +地塞米松5 mg，為保障治療順利進行，視病情變化調整藥物劑量和給藥時間。對于腫瘤體積較大(直徑>3.5 cm)者，為避免治療后出現嚴重的急性放射性水腫，應考慮分次照射，一般分2次完成，2次治療間隔1～2 d，每次周邊劑量為8～10 Gy。術后繼續給于脫水、激素治療。

1．2．2 化療方案：聯合組在伽瑪刀治療后1～3 d即開始口服TMZ膠囊(江蘇天士力帝益藥業有限公司，國藥準字H20040637)150 mg·m-2·d-1，晨起空腹頓服，連續服用5 d，28 d為一療程，治療至少6個療程。為防止嘔吐，于用藥前1 h常規應用0.9% NaCl 100 mL +格拉司瓊6 mg靜滴。同時給予20%甘露醇250 mL快速靜滴輔助打開血腦屏障。本組均確保服藥劑量準確。使用前后均需查血常規、肝腎功能等。

1．3隨訪觀察指標與安全性評價

1．3．1 隨訪：所有患者第1年每3個月隨訪1次，第2年之后每半年隨訪1次。隨訪內容包括每3～6個月復查顱腦MRI增強檢查，KPS評分檢查，是否按規定的周期、療程和劑量服用TMZ化療，血常規、肝腎功能復查及出現的不良反應等，如有眼部或腦脊液檢查異常的患者則復查眼科和腦脊液。

1．3．2 近期療效判定：伽瑪刀治療后6個月行頭顱增強MRI掃描判斷臨床療效[5]。完全緩解(complete remission，CR)：所有目標病灶消失，無新病灶出現，至少維持4周或以上；部分緩解(Partial remission，PR)：基線病灶長徑總和縮小≥30%，至少維持4周或以上；疾病穩定(Stable disease，SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達進展；疾病進展(Progressive disease，PD)：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶。(CR+PR)/總病例數×100%=有效率(Response rate，RR)。

采用卡氏功能狀態評分(Karnofsky performance status scale，KPS)量表，對2組伽瑪刀治療后6個月的生活質量進行評定[6]。

1．3．3 遠期療效判定：記錄2組患者總生存期(overall survival，OS)及中位生存期(median overall survival，mOS)情況，其中，OS定義為患者自伽瑪刀治療PCNSL的時間開始至末次隨訪或死亡的時間。比較2組患者治療后3 a內生存率。

1．3．4 安全性評價：治療期間觀察記錄2組不良反應的發生情況，包括頭痛、惡心嘔吐、白細胞減少、血小板減少和急性腦損傷等。

2 結果

2．12組療效評定均在伽瑪刀治療后6個月進行近期MRI檢查和生活質量評定。

2．1．1 2組RR比較：2組患者均在伽瑪刀治療后6個月后MRI復查以評估近期療效，2組RR比較差異有統計學意義(χ2=4.941，P=0.026)。見表2。

2．1．2 2組KPS評分比較：對照組改善率33.33%、總有效率62..50%，聯合組改善率62.50%、總有效率83.33%，2組改善率比較差異有統計學意義(χ2=4.090，P=0.043)，聯合組總有效率高于對照組，但差異無統計學意義(χ2=1.688，P=0.194)。見表3。

表2 2組PCNSL患者近期療效比較 [n(%)]

2．22組OS、mOS比較治療后均對2組進行1～3 a的隨訪，聯合組患者1 a、2 a、3 a生存率均高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)；聯合組mOS 24個月(95%CI：17.4～30.6)，對照組mOS 15.5個月(95%CI：8.9～22.1)，2組比較差異有統計學意義(t=2.814，P=0.007)。見表4、圖1。

圖1 2組患者總生存曲線

2．32組不良反應發生情況部分患者伽瑪刀治療后出現腦水腫及顱內壓增高癥狀，給予甘露醇和地塞米松治療后癥狀均好轉。2組頭痛、惡心嘔吐、白細胞減少、血小板減少、急性腦損傷不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表3 2組生活質量評價 [n(%)]

表4 2組OS、mOS比較 [n(%)]

表5 2組不良反應比較 [n(%)]

3 討論

PCNSL是一種原發于中樞神經系統的高度侵襲性的惡性腫瘤，90%～95%的PCNSL病理類型為彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)，未經治療的患者mOS較短，約為1.5～3個月[7]。由于PCNSL可彌漫性侵犯腦白質傳導束，單純開顱手術難以取得理想療效，手術創傷大，術后復發率高。崔向麗等[8]報道，單純手術切除組14例PCNSL患者，多數在腫瘤切除后1個月后復發，mOS只有3.8個月。本研究33例經立體定向穿刺活檢明確診斷為PCNSL后，即行伽瑪刀治療；15例開顱手術患者中，4例因未能全切而術后直接行伽瑪刀治療，11例全切者均在2個月內原位或異位復發后行伽瑪刀治療。本組48例患者伽瑪刀治療給予10～20 Gy(平均15.10 Gy)的邊緣劑量，治療后3個月內增強MRI檢查腫瘤均消失，表明伽瑪刀治療PCNSL采用較低的劑量的放射劑量即可獲得良好的治療效果，而不像治療膠質瘤給予較高劑量。伽瑪刀放射治療雖對PCNSL具有較高的局部控制率，但單純伽瑪刀放療仍有較高的復發率，本文對照組6個月內復發率達66.7%，顯著高于聯合組的8.3%，復發者18例中15例(對照組13例，聯合組2例)在6個月內再次伽瑪刀治療，6個月后復查，聯合組總生存率(RR)明顯高于對照組(P=0.026<0.05)，表明伽瑪刀聯合TMZ治療能明顯提高腫瘤的控制率，減少復發率。

PCNSL對化療較敏感，但血腦屏障使許多藥物的有效濃度不足，達不到理想效果。目前，HD-MTX等藥物治療雖然局控率較高，但復發率卻高達60%～80%[9-11]。弋振營[12]亦報道，HD-MTX聯合放療治療PCNSL，完全緩解率為57.14%，但骨髓抑制、肝、腎損害明顯增加。TMZ作為新型抗腫瘤藥物，是目前多數學者認可的抗腦惡性腫瘤的一線藥物，為口服烷化劑，抗腫瘤譜廣，且不良反應小，其最突出的優點是易透過血腦屏障，酸性環境下性質穩定，口服能迅速溶解[9，13]。本文聯合組患者采用局部伽瑪刀放射治療PCNSL并配合TMZ化療，既可在很好地控制腫瘤的同時也能有效保護腫瘤周圍正常組織，減少了放射性腦白質病的發生，又起到放療增敏的作用，RR、KPS評分改善率、總有效率均高于對照組，提示伽瑪刀放療后聯合TMZ化療能提高對PCNSL病灶的控制效果，降低復發率，從而改善了患者生活質量，其原因可能與下列因素有關：PCNSL經伽瑪刀治療后，體積迅速縮小，顱高壓緩解，臨床癥狀明顯改善；放療可以破壞血腦屏障，改善其通透性，使顱內迅速達到有效的藥物濃度，從而提高臨床效果[14-15]。

文獻報道，PCNSL確診并治療后2 a內35%～60%的患者復發，其mOS為8～18個月，且尚無標準的治療方案[13，16]。本研究PCNSL 18例復發者中13例(均為對照組)以腦實質內異位復發為主，故PCNSL一經確診需即刻通過放療、化療及激素藥物進行綜合治療[15]，全腦放療早期療效好，但復發率高，mOS僅為10～17個月，多數患者迅速復發，且放療遲發性神經毒性較嚴重，并增加病死率[17-18]。代榮欽等[11]報道，采用HD-MTX方案治療PCNSL發現，治療后mOS為17.2個月。高凌俠[2]報道，單純HD-MTX為基礎的化療方案，mOS僅10.9個月。本研究顯示，聯合治療組1～3 a OS和mOS均長于單純伽瑪刀治療組，同時治療期間不良反應及神經毒性明顯減少，提示伽瑪刀放療聯合TMZ化療可較好改善PCNSL復發患者的預后，具有臨床使用價值。

采用TMZ治療PCNSL可提高伽瑪刀治療的效果，減少復發率，延長患者存活期，改善預后，具有一定的臨床使用價值。本研究樣本量較少，需擴大樣本量或多中心聯合協作研究。