手術切除治療NSCLC腦轉移瘤的預后情況及影響因素分析

李 文 李小磊 趙 珂 許春陽 王旭閣

平頂山市第一人民醫院，河南 平頂山 467000

肺癌是臨床上發病率和病死率最高的惡性腫瘤，全球每年因肺癌死亡病例約150萬，且發病率以每年5%的速度遞增。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是原發性肺癌的主要病理類型，占肺癌發生率的80%以上，同時也是導致惡性腫瘤相關性死亡的重要原因[1]。與小細胞肺癌相比，NSCLC的發展相對緩慢，但由于其特異性較差，多數患者確診時癌細胞已發生擴散和轉移，錯失最佳治療時機。肺癌局部復發和遠處轉移是導致NSCLC患者預后不佳的主要原因，其中以腦轉移較為常見；肺癌患者一旦發生腦轉移，治療難度明顯增加，患者生存率也極低。報道[2-3]顯示，肺癌患者在疾病的各個階段均會發生腦轉移，腦轉移發生率高達23%～65%，遠高于黑色素瘤、腎癌以及乳腺癌等，占所有腦轉移腫瘤的40%～60%。顱內空間較小，腦轉移瘤浸潤并壓迫正常腦組織，引起顱內壓升高，影響正常的神經功能，對患者生命健康也造成極大威脅。隨著影像學技術的快速發展和腫瘤治療水平的不斷提高，肺癌診斷和治療也有明顯進步，但NSCLC腦轉移瘤的治療依舊是醫學界尚未攻克的難題。對于肺癌腦轉移患者而言，由于化療藥物無法通過血腦屏障到達腦部轉移病灶，導致患者預后情況并不令人滿意，中位生存期僅為3～12個月[4]。NSCLC患者發生腦轉移后生活質量顯著降低，盡管外科手術治療、定向放療、靶向治療以及免疫治療等在NSCLC腦轉移疾病治療中的應用取得了較大進步，能夠在一定程度上延長患者生存時間。手術切除聯合全腦放療是治療腦部腫瘤的金標準，但其限制因素較多，實際治療效果在不同個體間也存在較大差異。探索影響NSCLC腦轉移瘤患者術后生存時間的影響因素，對于術后擬定合理有效的個性化治療方案和提高患者生存預后具有極其重要意義。本研究探討腦轉移瘤患者性別、年齡、KPS評分、腫瘤類型，轉移瘤大小、術后放療、靶向治療、顱外轉移和原發灶控制等因素對術后生存預后的影響，為NSCLC合并腦轉移患者的術后補充治療提供參考。

1 資料與方法

1．1臨床資料選取2014-01-2016-01平頂山市第一人民醫院腦外科診治的79例NSCLC腦轉移瘤患者為研究對象。納入標準：(1)經組織學或細胞學明確診斷肺部原發病灶為NSCLC，MRI或腦CT診斷伴隨腦轉移；(2)單發顱內轉移瘤；(3)身體狀況良好，耐受手術治療，且腫瘤可達全切程度；(4)血常規及血生化指標檢測正常；(5)同意或選擇手術切除，積極配合治療，依從性良好；(6)隨訪資料完整，同意參加研究并簽署知情同意書。排除標準：(1)病理資料不全，原發灶或轉移部位不明，未按醫囑接受治療；(2)顱內轉移灶數目多或直徑大，手術效果不理想者；(3)合并嚴重心肝腎功能損害，合并其他惡性腫瘤，KPS評分低于60分及血常規異常者；(4)既往腦部放療或手術治療史患者；(5)妊娠期、哺乳期女性；(6)隨訪資料缺失，中途隨訪丟失者。入選患者中男43例，女36例；年齡37～71(54.62±5.69)歲；病理類型：腺癌41例，鱗癌38例；顱外轉移28例，無顱外轉移51例。79例患者中12例表現為咳嗽、咳血、胸悶心慌、胸腔積液等非神經系統癥狀，67例患者存在不同程度頭暈、頭痛、癲癇發作、嘔吐、肢體或語言障礙、視力或聽力改變、認知功能損傷等神經系統癥狀。本研究資料提交醫學委員會審批，所有患者家屬簽署知情同意書。

1．2治療方法

1．2．1 手術方法：術前行CT掃描選擇切口位置，沿腫瘤輪廓由腦溝部位切開皮質，顯微鏡下進行腫瘤切除術。沿腫瘤水腫帶進行手術分離，在腫瘤和正常腦組織間墊棉片，保護正常腦組織，避免過度牽拉腦組織；對于非關鍵功能區最好整塊切除，對于關鍵功能區腫瘤或大型腫瘤進行瘤體內分塊切除，待空間增大后分離腫瘤外周，降低腦組織損傷。切除完畢后，充分止血，局部覆蓋凝血物質，常規關顱。術后根據患者病情和經濟能力進行全腦放療和靶向治療。本組微創手術由同一組外科醫師完成，顱內轉移灶均切除徹底。

1．2．2 術后治療：全腦放療：采用直線加速器(UNIQUE型，瓦里安醫療公司)6MV-X光線進行全腦對穿照射，熱解塑料面罩體位固定，照射劑量為40 Gy，分20次，5次/周。放療期間可酌情給予地塞米松和甘露醇緩解腦水腫程度。靶向治療：口服厄洛替尼(Roche Pharma Ltd公司，150 mg×7片，國藥準字H20060108)，1片/d，直至不耐受藥物不良反應、病情進展或死亡。

1．3觀察指標記錄患者性別、年齡、KPS評分、腫瘤類型，轉移瘤大小、術后放療、靶向治療、顱外轉移和原發灶控制情況。術后每3個月通過電話或門診方式隨訪，記錄患者生存時間，統計術后1 a、2 a及3 a生存率。隨訪時間截止至2019-01-30，所有受試者均完成隨訪，無病例缺失。

2 結果

2．1腦轉移瘤患者預后情況分析67例存在神經系統癥狀患者經手術治療后癥狀消失51例(76.12%)，癥狀緩解14例(20.90%)，癥狀無改善2例(2.99%)。截止至隨訪結束，79例患者中死亡73例，1 a、2 a、3 a生存率分別為48.10%、21.52%、10.13%。Kaplan-Meier曲線見圖1。

2．2影響NSCLC腦轉移瘤患者預后因素分析結合NSCLC腦轉移患者性別、年齡、病理類型等臨床特征分析發現，KPS評分、術后放療、靶向治療、顱外轉移和原發灶控制情況對患者術后生存期有顯著影響(P<0.05)。而患者年齡、性別、病理類型、腫瘤直徑與術后生存期無明顯影響(P>0.05)。見表1。

表1 影響NSCLC腦轉移瘤患者預后因素分析

2．3術后1a不同預后患者臨床資料比較術后1 a不同預后患者年齡、性別、病理類型、腫瘤直徑方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)；生存組KPS評分≥80分、術后放療、靶向治療、未發生顱外轉移和原發灶控制良好患者比例顯著高于死亡組(P<0.05)。見表2。

圖1 79例NSCLC腦轉移患者生存曲線

表2 術后1 a不同預后患者臨床資料比較

2．4影響NSCLC腦轉移瘤患者1a生存預后的多因素分析應用Cox多因素分析發現，KPS評分、術后放療、靶向治療、顱外轉移和原發灶控制情況是影響NSCLC腦轉移瘤患者1 a生存預后的獨立因素(P<0.05)。見表3。

表3 79例NSCLC腦轉移瘤患者Cox多因素分析

3 討論

隨著環境污染的加劇和人們生活習慣的改變，肺癌的發病率和病死率逐年上升，全球范圍內每年因肺癌死亡人數約為150萬，多數肺癌患者確診時已處于病情終末期階段，錯過最佳治療時機，預后較差[5]。NSCLC是肺癌最常見類型，包括腺癌、鱗癌以及大細胞癌等組織分型[6]。轉移和復發是導致NSCLC預后不良的主要原因，腦部是NSCLC轉移的高發部位，NSCLC繼發腦轉移雖然起病緩慢，但病情進展迅速，可導致語言聽力障礙、神經麻痹、頭暈頭痛等神經不良癥狀，嚴重影響患者生命健康和生活質量[7-8]。如何改善NSCLC腦轉移瘤患者預后、延長生存期是目前醫學研究的重點課題之一。

外科手術是腦轉移瘤的常用治療方案，主要適用于單發腦轉移瘤、耐受手術治療且存在明顯神經系統癥狀者[9]。顱內高壓是威脅多數肺癌腦轉移瘤患者生命的主要原因，手術能夠快速、有效降低顱內壓，切除轉移瘤病灶，改善神經系統不良癥狀[10]。本研究中79例NSCLC腦轉移瘤患者中67例存在不同程度頭暈、頭痛、癲癇發作、嘔吐、肢體或語言障礙、視力或聽力改變、認知功能損傷等神經系統癥狀，經治療后65例患者神經系統癥狀有明顯緩解，占97.01%；證實外科手術能夠在短時間內改善NSCLC腦轉移瘤患者不良神經系統癥狀，提高生活質量。然而截止至隨訪結束，79例研究對象中死亡73例，術后1 a、2 a、3 a生存率分別為48.10%、21.52%、10.13%；提示NSCLC腦轉移瘤患者預后較差，中位生存時間小于1 a。因此，探索影響NSCLC腦轉移瘤患者預后的影響因素對改善臨床治療效果，延長患者生存期顯得尤為重要。

本研究收集并分析NSCLC腦轉移瘤患者臨床資料發現，KPS評分、術后放療、靶向治療、顱外轉移和原發灶控制情況對患者術后生存期有顯著影響，而患者年齡、性別、病理類型、腫瘤直徑與術后生存期無明顯影響；多因素分析顯示，KPS評分、術后放療、靶向治療、顱外轉移和原發灶控制情況是影響NSCLC腦轉移瘤患者生存期的獨立因素。分析原因可能有一下幾點：(1)KPS評分較高患者機體免疫力較好，為取得良好治療效果奠定基礎；另外，高KPS評分患者身體和心理狀態均優于低KPS評分患者，患者能以積極態度配合治療，從而利于疾病的恢復[11]；(2)靶向治療能夠加速細胞在群體化，誘導腫瘤細胞凋亡，阻止腫瘤疾病進展；同時靶向治療能增加放療敏感性，提高臨床治療效果[12-13]；(3)術后放療能夠有效防止術后復發，控制周圍浸潤細胞和亞臨床病灶生長；放療還可以破壞血腦屏障，導致其通透性增加，提高腦脊液中化療藥物濃度，為提高治療效果奠定基礎[14]；(4)發生顱外轉移時，轉移病灶會影響相關組織器官功能，導致器官功能異常，患者體質和機體免疫明顯降低，從而影響預后狀況[15-16]；(5)原發灶控制患者不僅能有效降低顱內或其他部位再轉移概率，同時能夠讓患者對后期治療充滿信心，從而有效延長生存期[17]。

手術切除能夠有效緩解NSCLC腦轉移瘤患者不良神經系統癥狀，KPS評分、術后靶向治療、放療、顱內轉移和原發灶控制情況是影響NSCLC腦轉移瘤患者預后的獨立危險因素。臨床治療過程中，應密切關注患者機體功能狀況和原發病灶控制情況，根據術后殘余病灶情況選擇全腦放療或靶向治療，進而延長患者術后生存期。