FTO基因rs8050136多態(tài)性與多囊卵巢綜合征相關(guān)性的Meta分析

薛敏敏，劉麗萍，鄒喜娣，杜光輝，王月英，張心怡，付志剛

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）又稱為Stein-Leventhal綜合征，是育齡期女性常見的內(nèi)分泌疾病［1-2］，其典型癥狀包括不育、高雄激素血癥、胰島素抵抗、肥胖、炎癥、粉刺及多毛等。此外，PCOS患者常伴有糖尿病、糖耐量異常［2-3］及焦慮抑郁［4］，嚴(yán)重影響女性的身心健康和生活質(zhì)量。迄今為止，PCOS 的具體發(fā)病機制尚不明確，目前研究普遍認(rèn)為PCOS 與遺傳、環(huán)境、生活方式等多種因素有關(guān)［5］。遺傳因素可能對PCOS 的發(fā)生發(fā)展起重要作用，以往相關(guān)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種基因變異與PCOS 的高易感性有關(guān)［6-8］。肥胖相關(guān)基因（fat mass and obesity associated gene，F(xiàn)TO）位于人類16號染色體長臂1區(qū)2帶（16q12），表達于人體各組織和器官，但在下丘腦中呈高表達［9］。多項研究發(fā)現(xiàn)FTO基因的多個位點與肥胖的發(fā)生發(fā)展相關(guān)［10-11］。近期一項Meta 分析顯示FTO 基因rs8050136 多態(tài)性與中國人群肥胖呈明顯相關(guān)性［12］。因肥胖是PCOS 的重要臨床表現(xiàn)，故多項研究認(rèn)為FTO 與PCOS 可能存在相關(guān)性［13-14］。近年來，關(guān)于FTO基因rs8050136多態(tài)性與PCOS 的研究越來越多，但研究結(jié)果尚存爭議［15-17］。本研究運用Meta 分析方法，對既往多個關(guān)于FTO基因rs8050136基因多態(tài)性與PCOS關(guān)系的病例對照研究進行合并分析，旨在探討FTO 基因rs8050136多態(tài)性與PCOS之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文 獻 檢 索 在 Pubmed/MEDLINE、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊及中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）進行檢索。英文檢索詞“（polycystic ovary syndrome or PCOS）and rs8050136”，因中文關(guān)于PCOS 與rs8050136 關(guān)系的文獻較少，中文檢索詞為“rs8050136”以擴大檢索范圍，截止日期為2019 年11 月11日。并對納入文獻的參考文獻進行人工檢索。

1.2 文獻的納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）關(guān)于rs8050136多態(tài)性與PCOS 相關(guān)性的病例對照研究。（2）PCOS 組為符合Rotterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)［18］的PCOS患者，對照組為非PCOS人群。（3）提供PCOS組與對照組rs8050136基因分布數(shù)據(jù)。（4）重復(fù)發(fā)表者選擇最完整且樣本量最大的研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究數(shù)據(jù)不完整。（2）會議論文。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2 名研究者采用統(tǒng)一規(guī)范的數(shù)據(jù)提取表，獨立檢索提取資料，對意見不一致的文獻，請第3 位研究者共同商討而獲得一致的意見。資料提取內(nèi)容包括：（1）納入研究的基本信息，包括第一作者姓名、文獻發(fā)表時間、國家、PCOS 組與對照組的樣本量、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等。（2）PCOS組與對照組基因型及等位基因頻率。

1.4 納入研究的質(zhì)量評價 根據(jù)Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表，針對研究對象的選擇、數(shù)據(jù)可比性以及暴露評價3個方面進行研究質(zhì)量評價。總評分在0～9分之間，≥5分為高質(zhì)量研究，＜5分為低質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 對符合納入條件的研究提取原始數(shù)據(jù)，并進行效應(yīng)量的合并。rs8050136 A/C多態(tài)性對PCOS的風(fēng)險采用比值比（OR）及其95%CI進行描述，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，統(tǒng)計分析應(yīng)用Rev-Man 5.2軟件完成。對納入研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗（檢驗水準(zhǔn)α＝0.10），同時結(jié)合I2判斷異質(zhì)性大小。因符合條件的研究數(shù)量較少，考慮到一般情況下隨機效應(yīng)模型的結(jié)果較固定效應(yīng)模型更保守［19］，本研究采用隨機效應(yīng)模型進行分析。并利用STATA 11.2 軟件進行Egger 檢驗，以計算有無發(fā)表偏倚。采用χ2檢驗評估對照組基因型是否符合Hardy-Weinberg平衡（HWE）定律。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻61篇，剔重后獲得文獻34 篇，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入8篇相關(guān)文獻，進一步閱讀全文排除文獻3篇，最終納入 5 篇文獻［15-17，20-21］，中文文獻 1 篇，英文文獻 4 篇，共2 750例患者，其中PCOS組1 238例，對照組1 512例。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征及FTO 基因rs8050136多態(tài)性分布 納入研究的基本特征見表1。5 項研究均有等位基因數(shù)據(jù)，其中2 項研究的對照組基因型符合 HWE（P＞0.05），3 項研究的對照組基因型HWE不平衡（P＜0.05）；納入研究的NOS評分為6～8分，均為高質(zhì)量研究。FTO基因rs8050136多態(tài)性分布見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 rs8050136 A等位基因與PCOS發(fā)病之間的關(guān)系 PCOS 組患者等位基因2 476 個，對照組等位基因3 024個。以A等位基因為暴露因素，以C等位基因為非暴露因素進行分析，結(jié)果顯示，攜帶A等位基因者發(fā)生PCOS 的風(fēng)險與攜帶C 等位基因者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.19，95%CI：0.98～1.43，P=0.08），見圖2。

2.3.2 rs8050136 AA 基因型與PCOS 發(fā)病之間的關(guān)系 PCOS組、對照組AA基因型分別有66、33例，CC基因型分別有856、1 100例。以AA基因型為暴露因素，以CC基因型為非暴露因素進行分析，結(jié)果顯示，攜帶AA 基因型人群發(fā)生PCOS 的風(fēng)險是攜帶CC 基因型人群的 1.64 倍（95%CI：1.02～2.63，P=0.04），見圖3。

Tab.1 The characteristics of the included studies表1 納入研究的基本信息

Tab.2 Genetic distributions of FTO gene rs8050136 in all included studies表2 納入研究的FTO基因rs8050136多態(tài)性分布

2.3.3 rs8050136 AC 基因型與PCOS 發(fā)病之間的關(guān)系 PCOS組、對照組AC基因型分別有316、379例，CC 基因型分別有 856、1 100 例。以 AC 基因型為暴露因素，以CC 基因型為非暴露因素進行分析，結(jié)果顯示，攜帶AC 基因型人群發(fā)生PCOS 的風(fēng)險與攜帶CC 基因型人群差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.20，95%CI：0.85～1.69，P=0.30），見圖4。

2.4 發(fā)表偏倚的評估 以納入的每個獨立研究效應(yīng)值OR為橫坐標(biāo)，SE的倒數(shù)為縱坐標(biāo)，對rs8050136A/C等位基因繪制漏斗圖。可見納入Meta分析中的各獨立研究效應(yīng)值OR在坐標(biāo)軸上圍繞漏斗圖的中心線散開（圖5），Egger分析結(jié)果t=2.03，P=0.14，均表明不存在明顯的發(fā)表偏倚。

3 討論

PCOS是育齡女性最常見的內(nèi)分泌疾病，患病率為5%～13%，其發(fā)病機制尚不明確，目前考慮PCOS發(fā)病與多基因有關(guān)［22］。大量研究表明FTO基因突變與 PCOS 密切相關(guān)［23-24］，而有關(guān) rs8050136 多態(tài)性與PCOS 關(guān)系的報道尚少見，且各研究結(jié)果不盡一致。Song 等［16，21］的研究發(fā)現(xiàn)，在韓國和我國湖南省的人群中，rs8050136 A/C多態(tài)性與PCOS風(fēng)險增高有關(guān)，而 Hatziagelaki 等［15，17，20］未發(fā)現(xiàn)在德國圖賓根、巴西南部和我國山東人群中rs8050136 A/C 多態(tài)性與PCOS風(fēng)險之間有相關(guān)性。

本研究對FTO 基因rs8050136 A/C 多態(tài)性與PCOS 風(fēng)險之間的關(guān)系進行了薈萃分析，結(jié)果顯示，rs8050136基因位點突變可顯著增加PCOS的發(fā)病風(fēng)險。攜帶AA 基因型人群發(fā)生PCOS 的風(fēng)險是攜帶CC 基因型人群的1.64 倍，但未發(fā)現(xiàn)攜帶AC 基因型人群發(fā)生PCOS 的風(fēng)險較攜帶CC 基因型人群增高，同樣未發(fā)現(xiàn)攜帶A 等位基因者發(fā)生PCOS 的風(fēng)險高于攜帶C等位基因者。Liu等［25］研究認(rèn)為rs8050136在隱性模型下（AAvs.AC+CC）與PCOS有關(guān)；本研究也進行了隱性模型的分析，發(fā)現(xiàn)隱性模型(AAvs.AC+CC)OR=1.65, 95%CI為 1.05～2.58，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.03）；Liu等［25］研究結(jié)果與本研究結(jié)果基本一致；但Liu 等［25］研究認(rèn)為其在其他遺傳模型下與PCOS 無關(guān)，與本研究結(jié)果不同，考慮原因與本研究納入劉愛玲［21］文獻有關(guān)。

本研究存在一定的局限性，包括：（1）本研究納入的文獻及樣本量有限，限制了進一步行亞組分析，可能會影響研究的質(zhì)量。（2）環(huán)境因素也可能影響FTO 多態(tài)性與PCOS 的關(guān)系。且大多數(shù)研究只關(guān)注遺傳關(guān)聯(lián)，因此本研究無法對遺傳-環(huán)境相互作用進行分析。（3）Hatziagelaki 等［15］的研究將 AA 及 AC 基因型合并報道，未報道AA 及AC 基因型的詳細(xì)數(shù)目，可能會對rs8050136 A/C 多態(tài)性與PCOS 風(fēng)險產(chǎn)生一定影響，為了減輕影響，本研究將此數(shù)據(jù)全部列入AC 基因型組進行分析，這與之前發(fā)表的Meta 分析［25］的處理方法一致。（4）本研究只檢索了中文和英文公開發(fā)表的文獻，可能會遺漏其他語種的文獻，這可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚。但是本研究利用漏斗圖和Egger 檢驗的結(jié)果均提示無明顯的發(fā)表偏倚。（5）本研究納入的3項研究對照組基因型HWE不平衡，可能無法準(zhǔn)確預(yù)測該地區(qū)種群的情況。

綜上所述，F(xiàn)TO基因rs8050136突變可能會導(dǎo)致PCOS的發(fā)病風(fēng)險增加。但仍需進一步開展大規(guī)模、高質(zhì)量的大型隨機試驗來證實FTO 基因rs8050136多態(tài)性與PCOS的相關(guān)性。