“三抗一控制”聯合血液凈化救治危重型發熱伴血小板減少綜合征患者療效觀察

王秋景 張浙恩 杜曉紅 楊喆娟 鄭迪 謝海波 杜文杰 李世波

發熱伴血小板減少綜合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS）由新型布尼亞病毒（severe fever with thrombocytopenia syndrome virus，SFTSV）感染引起，以發熱伴血小板減少為主要表現，多伴有白細胞減少，有乏力、胃納差、惡心、腹瀉等非特異性全身癥狀，部分患者病情較重，短期內可死于多臟器功能衰竭，我國的病死率在6.4%～30%[1-2]，日本和韓國達到30%以上[3-4]，至今尚無特異性治療手段，主要是對癥支持治療[5]，尤其對危重型患者的治療更是一個難題[6]。因此，針對危重型患者，探索有效的治療方案，將對降低病死率具有重要意義。本研究旨在探討“三抗一控制”（抗病毒、抗感染、抗炎癥反應、控制異常免疫）聯合血液凈化治療（以下簡稱聯合治療）救治危重型SFTS患者的療效。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2014年8月至2017年10月舟山醫院感染性疾病科收治的接受聯合治療的危重型SFTS患者14例，所有患者均符合中華人民共和國衛生部2010年9月發布的《發熱伴血小板減少綜合征防治指南（2010版）》診斷標準[5]，經舟山市或岱山縣疾病預防控制中心（CDC）通過RT-PCR法檢測SFTSV核酸陽性確診。其中男6 例，女8 例；年齡48～85（64.9±13.7）歲。SFTS根據病情輕重程度分為輕型、普通型、重型、危重型[7]，其中重型患者準入標準為：體溫在39～40℃，持續3d及以上，極度乏力、精神萎靡，出現下頜、四肢等部位不自主運動伴肌張力增高及嗜睡、譫妄、昏迷、抽搐等神經系統癥狀，血小板計數（PLT）明顯降低，PLT（30～50）×109/L，ALT、AST、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）＞5倍正常上限，可合并腦出血或消化道、肺、子宮等部位出血的并發癥，病程多在2周以上。在重型的基礎上出現以下情況之一者即為危重型：（1）昏迷、譫妄或反復抽搐等明顯神經系統癥狀；（2）合并呼吸衰竭、心力衰竭、腎衰竭、彌散性血管內凝血等；（3）合并腦出血或消化道、肺、子宮等部位大出血；（4）繼發嚴重感染；（5）病情進展迅速，PLT 快速降低（＜30×109/L），ALT、AST、LDH、CK 快速升高（＞10倍正常上限）。危重型患者預后兇險，病死率極高。本研究經舟山醫院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床及實驗室數據收集 回顧性分析14例危重型SFTS患者臨床資料，包括一般資料、流行病學史、基礎疾病及治療中的“三抗一控制”用藥信息，依據發病至血液凈化時間分為早期（＜7d）聯合治療組8例和晚期（≥7d）聯合治療組6例，收集所有患者治療情況，在聯合治療療程內第1次血液凈化前24h內和最后1次血液凈化后24h內的實驗室指標包括PLT、WBC、血紅蛋白（Hb）、AST、ALT、TBil、白蛋白（Alb）、LDH、CK、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、血清Ca2+、血清 K+、血清 Na+、淀粉酶（AMY）、脂肪酶（LPS）、乳酸、凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（Fib）、D-二聚體，并收集患者聯合治療前后臨床癥狀及體征（意識、體溫、呼吸、心率、血壓）變化，記錄格拉斯哥昏迷（GCS）評分、彌散性血管內凝血（DIC）評分、多器官功能障礙綜合征（MODS）評分和急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評分，觀察患者臨床癥狀、體征及疾病轉歸。

1.2.2 一般對癥治療 臥床休息，根據患者病情予以吸氧或氣管插管下呼吸機輔助通氣，半流質飲食，補液，穩定內環境如 WBC＜2.0×109/L、PLT＜10.0×109/L，分別給予重組人粒細胞集落刺激因子針、機采PLT輸注應用。

1.2.3 聯合治療方案 聯合治療方案總療程在10d左右。（1）抗病毒治療：給予利巴韋林針0.5～1.0g靜脈滴注，1次/d。（2）抗感染治療：本病常因WBC及中性粒細胞計數明顯減低、機體免疫低下，繼發細菌感染后加重病情，因此需重點關注繼發感染，及時精準抗感染治療。合并真菌感染者盡早給予抗真菌治療。（3）抗炎癥反應治療：給予烏司他丁針20萬U微泵靜脈推注，6～8h/次，連用5～7d。（4）控制異常免疫治療：予人免疫球蛋白針，按標準劑量0.4g/（kg·d）靜脈注射連用3～7d。（5）血液凈化治療：所有患者在“三抗一控制”基礎上行血液凈化，1次/d，根據病情治療3～8次。

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。符合正態分布的計量資料用表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后數據比較采用配對t檢驗；偏態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，治療前后數據比較采用Kolmogorov-Smirnov Z檢驗。計數資料用率表示，兩兩比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 流行病學資料及臨床特征 本研究14例患者中有明確蜱蟲叮咬史4例（28.6%），來自岱山島12例（85.7%），農民12例（85.7%）。所有患者均表現為發熱、乏力、納差、肝損傷、心肌損傷，伴惡心或嘔吐11例（78.6%），腹瀉9例（64.3%），肌痛表現者4例（28.6%）、淺表淋巴結腫大8例（57.1%）、意識障礙6例（42.0%）、血壓下降（收縮壓＜90mmHg）3例（21.4%）、心動過速6例（42.9%）、呼吸異常（＜12次/min或＞20次/min）2例（14.3%）、DIC 5例（35.7%）、不同程度出血（如上顎出血點、消化道出血、泌尿道出血等）6例（42.9%），合并肺部感染10例（71.4%），胰腺炎11例（78.6%）。

2.2 聯合治療前后實驗室指標變化 14例危重型SFTS 患者聯合治療后 ALT、AST、LDH、CK、CK-MB、AMY、LPS、乳酸、Fib、D-二聚體較聯合治療前均明顯改善，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

2.3 聯合治療前后癥狀及指標評分變化 14例危重型SFTS患者聯合治療前后體溫及GCS評分均有明顯改善，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 14例危重型SFTS患者聯合治療前后癥狀及指標評分變化

2.4 早期聯合治療組和晚期聯合治療組患者APACHEⅡ、DIC、MODS評分及入住ICU時長、死亡例數比較 早期聯合治療組DIC評分、死亡例數與晚期聯合治療組比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

2.5 轉歸 在14例危重型SFTS患者中，好轉出院8例，表現為體溫復常，臨床癥狀消失，血常規及生化各項指標恢復正常，降鈣素原、C反應蛋白等感染指標好轉，肺部CT檢查提示炎性和（或）滲出病灶吸收，均無后遺癥，其中1例危重型昏迷患者住院長達50余天。其余6例患者死亡，其中并發心肌損傷、心功能不全1例；出現腦出血、腦干梗死等嚴重神經系統并發癥3例；合并DIC、真菌感染2例。

3 討論

SFTS是近年來一種新發的病毒感染性疾病，可造成多器官損傷，無特效治療方案，其中危重型SFTS患者病死率高[7]，是臨床救治的難點。本研究回顧性分析了14例危重型SFTS患者的臨床特點和流行病學，結果顯示85.7%的患者來自岱山縣農村山林地區，少部分患者有明確蜱蟲叮咬，大部分患者有野外工作史，農民居多，年齡均在40歲以上，這與當地中老年患者有較多戶外勞作，易接觸蜱蟲有關。

病理學研究已證實SFTSV具有器官泛嗜性，可侵犯脾臟、肝臟、肺、心、腎臟等多個組織器官，并發臟器出血、肺部感染、中毒性心肌炎、病毒性腦炎、胰腺炎等[8-9]。病情轉歸與血液中的SFTSV RNA載量及患者的免疫反應引發的細胞因子風暴有關[10]，故早期抗病毒治療、控制異常免疫有助于改善病情。動物實驗顯示利巴韋林對SFTSV有抑制作用[11]；也有學者認為，臨床應用不能提高患者生存率[12]，筆者在臨床中發現早期應用利巴韋林治療具有一定臨床效果。烏司他丁是一種廣譜抑酶劑，及時給予烏司他丁針抗炎癥反應治療能改善危重型患者的病情，這與其能減輕全身炎癥反應綜合征有關。SFTS患者免疫力低下，易繼發嚴重細菌感染，加重病情，因此及時給予精準的抗感染治療，對縮短病程、改善預后意義重大。人免疫球蛋白含有機體非特異性IgG抗體，可阻斷病原體復制，中和毒素。有研究表明，早期大劑量人免疫球蛋白沖擊治療4例重癥SFTS患者取得了一定療效[13]，因此早期應用足量的人免疫球蛋白有阻斷異常免疫反應，從而減緩病情進展的作用。

本研究以利巴韋林針、抗生素、烏司他丁針、人免疫球蛋白組合的“三抗一控制”治療方案，用于治療重癥SFTS患者取得了一定療效，但仍有較高的病死率。血液凈化[血漿置換和（或）血液濾過]可以去除炎性細胞因子，尤其是血漿置換，其參與細胞因子風暴調節，已在多種危重型患者如格林巴利綜合征、急性肝衰竭和重癥H7N9患者等中應用[14-15]。本研究基于上述原理采用“三抗一控制”聯合血液凈化的聯合治療方案，觀察了危重型SFTS患者聯合治療前后的臨床癥狀和實驗室指標變化，發現聯合治療可明顯改善患者的AST、LDH、CK、ALT、AMY、LPS、乳酸等指標，并改善患者體溫及GCS評分，但危重型SFTS患者病死率仍較高。筆者進一步分析了早期聯合治療和晚期聯合治療對病死率的影響，結果表明兩組在聯合治療前APACHEⅡ評分、DIC評分、MODS評分無差異，而早期聯合治療可改善DIC評分、降低病死率，兩組病死率差異有統計學意義，表明早期聯合治療可改善危重型SFTS患者預后，這與韓國報道類似[16]。早期炎癥因子的去除，可有效保護機體免受細胞因子風暴的二次打擊，進而阻止或延緩SFTS進展到MODS，降低危重型SFTS患者的病死率。而晚期聯合治療不能改善危重型SFTS患者的臨床結局，這可能與疾病晚期，組織、器官損傷不可逆有關，故在危重型SFTS患者的治療中，早期聯合治療對提高搶救成功率至關重要。

表3 早期聯合治療組和晚期聯合治療組患者預后及死亡率

由于SFTS是一種新發傳染病，危重型病例數有限，對危重型患者的搶救尚缺乏公認有效的治療方案，療效觀察也容易受到多種治療因素的影響，故對危重型SFTS患者的聯合治療搶救方案需進一步擴大病例數，開展多因素分析、多中心研究，以增加有效的循證醫學證據，為危重型SFTS患者的治療方案提供更多的參考依據。