混合性陰道炎的III期雙盲、多中心、臨床試驗(yàn)
——以甲硝維參陰道膨脹栓聯(lián)合硝呋太爾制霉素治療為例

胡智敏，廖瑤，蔣思思，周成炎

(1.浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院，浙江 杭州；2.杭州市第一人民醫(yī)院，浙江 杭州；3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院，浙江 杭州；4.浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州)

0 引言

混合性陰道炎是指陰道受多種病菌(如細(xì)菌，滴蟲(chóng)，霉菌等)、原蟲(chóng)感染引發(fā)的炎癥性病變，也就是陰道菌群失恒的局部表現(xiàn)，臨床上某一種單純病原感染的很少，多數(shù)是混合性感染，比如病毒感染大多繼發(fā)細(xì)菌感染或治療后[1]。混合感染臨床表現(xiàn)不同，輕重不同，確診主要是實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)及鑒定[2]。硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊是常用陰道抗感染藥物，但存在給藥深度不夠、無(wú)法控制白天瘙癢，無(wú)法清除陰道分泌物和殘留物的缺陷，給予陰道膨脹栓制劑恰好彌補(bǔ)這些缺點(diǎn)，因此聯(lián)合應(yīng)用可能更好的清除陰道感染。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究方案

本試驗(yàn)為雙盲、多中心、隨機(jī)、安慰劑平行對(duì)照臨床試驗(yàn)。在中國(guó)新藥臨床試驗(yàn)中心注冊(cè)備案，并獲得PI單位倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究對(duì)象

入選標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)臨床診斷為混合性陰道炎，包括滴蟲(chóng)性陰道炎、細(xì)菌性陰道炎、霉菌性陰道炎患者。各類(lèi)陰道炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照陰道鏡檢發(fā)現(xiàn)病原微生物作為診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)有性生活史、非月經(jīng)期；(3)年齡在18～45歲；(4)有隨訪條件，依從性較好；(5)簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠期和哺乳患者；(2)對(duì)硝基咪唑類(lèi)及制霉素藥物過(guò)敏者；(3)嚴(yán)重肝腎臟、心臟、造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；(4)合并其他生殖道感染患者；(5)1周內(nèi)使用過(guò)其他抗生素及陰道用藥者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：違反設(shè)計(jì)方案者；各種原因失訪者；因嚴(yán)重不良反應(yīng)不能完成治療者(不統(tǒng)計(jì)療效，但統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng))。

1.3 治療方法

兩組均月經(jīng)后3-7天治療，研究組：睡前給予硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊(北京朗依制藥生產(chǎn)，批號(hào)2017084244-58)，第二日清晨給甲硝維參陰道膨脹栓(哈爾濱歐替藥業(yè)生產(chǎn)，批號(hào)201705342-67)，均1粒/d給藥，連用7天。對(duì)照組給予硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊，1粒/d，連續(xù)7天，第二日清晨給予陰道膨脹栓安慰劑，給藥方法與研究組一致。試驗(yàn)時(shí)禁用其他抗菌素藥物及陰道藥物，同時(shí)給藥期間避免性生活。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

評(píng)估時(shí)間于治療第4天，第8天，評(píng)估以下指標(biāo)。(1)轉(zhuǎn)陰率：治療第7天后評(píng)估陰道分泌物細(xì)菌是否陽(yáng)性；(2)白日瘙癢程度評(píng)估：于治療第4天，評(píng)估白日瘙癢程度，包括無(wú)瘙癢、輕度瘙癢可以忍受、中度瘙癢較難忍受、重度瘙癢無(wú)法忍受，計(jì)數(shù)白日中、重度瘙癢發(fā)生人數(shù)；(3)陰道清潔度：于第8天統(tǒng)計(jì)III+IV陰道清潔度人數(shù)；(4)不良反應(yīng)：陰道紅腫、灼熱、水腫、皮疹等。

1.5 數(shù)據(jù)處理

研究方案、表格、病例觀察表和隨機(jī)表統(tǒng)一設(shè)計(jì)，資料統(tǒng)一收集進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。有效性評(píng)價(jià)分析資料包括意向性分析，并作方案設(shè)計(jì)資料分析。計(jì)量資料用配對(duì)t檢驗(yàn)(或秩和檢驗(yàn))；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)、等級(jí)秩和及等效性檢驗(yàn)。對(duì)藥物、年齡、合并用藥等因素對(duì)療效影響進(jìn)行Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線

本試驗(yàn)共入組1480例病人，2組完成治療和隨訪病例共1248例，研究組624例，對(duì)照組624例。2組病例一般臨床資料比較(表1)、治療前病情輕重的比較都無(wú)顯著性差異(P＞0.05)提示2組具有可比性(表1)。

表1 兩組基線水平比較

2.2 轉(zhuǎn)陰率

研究組轉(zhuǎn)陰人數(shù)587人，轉(zhuǎn)陰率94.1%，對(duì)照組轉(zhuǎn)陰514人，轉(zhuǎn)陰率82.3%。兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=6.85，P=0.004)。

2.3 白日中、重度瘙癢

研究組治療第4天，白日發(fā)生中、重度瘙癢58人，發(fā)生率9.29%；對(duì)照組發(fā)生人數(shù)為189人，發(fā)生率達(dá)30.28%。兩組比較具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=11.48，P=0.0001)。

2.4 III+IV度陰道清潔度

治療7天后，研究組III+IV度陰道清潔度人數(shù)28人，發(fā)生率4.48%。對(duì)照組發(fā)生人數(shù)104，發(fā)生率16.67%。兩組比較具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=9.46，P=0.0001)。

2.5 不良反應(yīng)

用藥前后，對(duì)照組28例發(fā)生陰道灼熱、紅腫等過(guò)敏反應(yīng)，但不影響用藥，研究組26例發(fā)生輕微疼痛、陰道灼熱感，一般無(wú)需處理，可自行緩解，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

3 討論

生殖道感染(GTI)是危害我國(guó)女性健康的第一殺手。我國(guó)每年婦產(chǎn)科門(mén)診就診4億人，生殖道感染患者約為50%，而作為生殖道感染頭號(hào)疾病，陰道炎的診治一直困擾著患者和醫(yī)生，超過(guò)90%的陰道炎主要由細(xì)菌性陰道病(BV)、外陰陰道假絲酵母菌病(VVC)、滴蟲(chóng)性陰道炎(TV)引起；16%的陰道炎由2種或2種以上微生物引起[4]。2004年，一項(xiàng)針對(duì)未婚人流女性生殖健康調(diào)查結(jié)果顯示：在我國(guó)4個(gè)城市2000余名未婚人流女性中，患有兩種生殖道感染的患者占25.3%，三種甚至三種以上的生殖道感染患者占17.1%。根據(jù)病原學(xué)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，亞洲婦女陰道炎發(fā)病率如下：陰道毛滴蟲(chóng)2%～5%，念珠菌屬3%～14%，細(xì)菌性陰道病0%～16%，混合類(lèi)型感染50%以上。混合性陰道炎占比逐漸上升[5]。硝呋太爾制霉素是目前主要的治療藥物，但依然存在較大的局限性[6]，例如：(1)給藥無(wú)法到達(dá)陰道深部，無(wú)法根除深部的感染；(2)無(wú)法白日給藥，因此難以控制白日瘙癢；(3)單藥治療藥物容易漏液，作用時(shí)間較短，導(dǎo)致細(xì)菌轉(zhuǎn)陰率較低。膨脹栓是一種創(chuàng)新劑型，在歐美廣泛流行，但在中國(guó)較少應(yīng)用。研究提示膨脹栓具有四方面優(yōu)點(diǎn)[7-8]：(1)膨脹栓遇水后與陰道壁接觸面增大，給藥更深，有緩釋給藥功能，一次給藥維持6-8小時(shí)；(2)膨脹栓可直達(dá)陰道深部，有利于治療陰道深部的感染；(3)膨脹栓不漏液，患者可白日使用，有助于治療白日瘙癢；(4)具有吸附清潔陰道功能，吸附受損的細(xì)菌，提高陰道清潔度。本次雙盲、安慰劑臨床研究證實(shí)，陰道膨脹栓可顯著提高轉(zhuǎn)陰率，控制白日瘙癢、提高患者陰道的清潔度，因此其治療療效有顯著的提升。因此本研究提示甲硝維參陰道膨脹栓聯(lián)合硝呋太爾制霉素治療陰道炎是值得推薦的治療方案。