美羅培南臨床應用綜合評價分析

賈立華，姜 冰，馬蘭宇

(北京北亞骨科醫院藥學部，北京 102401)

隨著細菌耐藥性的快速出現，耐碳青霉烯類抗生素的細菌也逐漸在全球蔓延。越來越多的證據表明，抗菌藥物的使用和致病菌選擇性耐藥之間存在著必然的聯系；減少抗菌藥物不合理使用，一定程度上可以減輕細菌耐藥的嚴重程度。當新的抗菌藥物研發速度不及細菌耐藥蔓延速度時，更需要嚴格管理、合理應用這類廣譜及安全性高的抗生素，特別是在危重患者中的合理使用[1]。

與亞胺培南相比，美羅培南對革蘭陽性菌和不動桿菌的抗菌活性略弱于亞胺培南，但對銅綠假單胞菌和腸桿菌科細菌的抗菌活性更強，且體外穩定性優于亞胺培南，在臨床中特別是危重患者中得到廣泛應用。但優化美羅培南給藥方案、延緩碳青霉烯類抗生素耐藥發展，還需要基于患者的個體化評估和醫療團隊進一步配合。

本文擬通過對應用美羅培南的43例患者的臨床資料進行回顧性分析，探討結合患者臨床轉歸結果開展藥物利用評價和治療合理性評估的方法，為進一步優化美羅培南臨床使用提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過醫院信息系統隨機抽取某院2017～2019年所有病區中應用美羅培南的住院病例，剔除單次用藥1例，合并患者在不同病區用藥病例，共計43例納入分析。

1.2 數據提取

依據HIS 1.0系統，收集患者的基本信息，包括病案號、住院次數、性別、年齡、住院時間、科室、相關感染診斷、美羅培南用法用量、聯合其他抗菌藥物及聯合用藥問題、用藥療程、應用美羅培南前后的體溫、外周血白細胞、咳痰情況、氣體交換指數、X線胸片浸潤影、氣管吸取物或痰培養等病原學送檢和培養、PCT、C-RP、ESR結果。

1.3 評價標準

1.3.1基于藥物利用研究的評價標準

根據《抗菌藥物臨床應用管理辦法》評價抗菌藥物的應用合理性。其中，用藥頻度(DDDs)=總用藥量(g)/限定日劑量(DDD)；藥物利用指數(DUI)=DDDs/實際用藥天數。若DUI>1.0，則說明臨床實際使用日劑量大于DDD，使用強度偏大，存在不合理傾向。

1.3.2基于患者感染嚴重程度評分的評價標準

依據臨床肺部感染評分(CPIS)對患者肺部感染嚴重程度進行評估，其靈敏度和特異性比較高，同時對預測患者生存結果存在診斷價值。見表1[2]。

表1 CPIS標準

1.3.3基于用藥適宜性的合理性評價指標

依據《北京市醫療機構處方專項點評指南(試行)》，結合藥品說明書和相關用藥指南評價劑量、用法的正確性；選用劑型與給藥途徑的合理性；是否有重復給藥現象；是否有潛在臨床意義的藥物相互作用和配伍禁忌；其他用藥不適宜情況。

1.3.4基于患者感染轉歸結果評價

患者治療后體溫、外周血白細胞計數較前改善，X線胸片示炎癥浸潤影減少甚至消失者為好轉；治療前后體溫、外周血白細胞計數和X線胸片檢查結果無改變或較前加重者為病情無好轉或惡化；結合PCT、C-RP、ESR的結果，用藥后指標下降視為好轉或改善。

2 結果

2.1 一般資料

納入分析評價病例43例。其中，男性32例，女性11例；年齡最小19歲，最大94歲，平均年齡(65.6±19.2)歲。老年患者占絕大多數。

肺部感染29例，顱內感染7例，肺部合并顱內感染1例，腹腔感染2例，肺部合并腸道感染1例，肺部合并皮膚軟組織感染1例，泌尿合并血流感染1例，血流感染1例。肺部感染病例最多，共計32例。

2.2 患者感染轉歸結果

好轉病例26例；病情無好轉或惡化病例9例；死亡病例8例。

2.3 病原學檢出結果

在43例應用美羅培南病例中，全部送檢微生物培養，有明確病原菌檢出結果者18例(41.9%)。檢出病原菌分別為7例鮑曼不動桿菌，5例銅綠假單胞菌，2例大腸埃希菌，2例肺炎克雷伯菌，1例陰溝腸桿菌和1例B群鏈球菌。其中，美羅培南耐藥病例11例(61.1%)，分別為7例鮑曼不動桿菌、3例銅綠假單胞菌和1例肺炎克雷伯菌。

2.4 美羅培南相關用藥情況

2.4.1用法用量和療程

43例應用美羅培南的患者中，用藥劑量分別為1 g、q8h(22例)，2 g、q8h(17例)和1 g、q12h(4例)。美羅培南用藥療程最長28天，平均療程為(8.86±5.38)天。考慮到顱內感染比例和耐藥菌感染比例較高，此療程基本合理。

2.4.2聯合其他抗菌藥物

美羅培南與其他抗菌藥物聯用的病例共計13例，其中聯用氟喹諾酮類8例(聯合左氧氟沙星4例，聯合莫西沙星4例)，聯用頭孢哌酮舒巴坦病例2例，聯用異帕米星病例3例。依據《多重耐藥菌醫院感染預防與控制中國專家共識》，氟喹諾酮類和氨基苷類不適于產ESBLs菌株的經驗性治療，但可作為重癥感染的聯合治療。雙β-內酰胺類也可作為多重耐藥銅綠假單胞菌感染的備選治療方案，其適宜性評價需要個體化評估。

2.4.3美羅培南使用強度與病情轉歸的相關性

分別計算好轉組、無好轉或惡化組、死亡組的DDDs和DUI，結果見表2。

表2 43例應用美羅培南患者用藥情況評價指標

平均DUI為1.92，預示著美羅培南應用存在不合理傾向。對于嚴重感染和耐藥菌感染，初始劑量提高是高于細菌耐藥突變選擇窗的關鍵。但也有研究顯示，美羅培南用量與細菌耐藥率呈現正相關[3]。死亡組DUI最高，也預示高使用強度美羅培南未能逆轉患者生存。但是，單純依據DUI評價藥物合理性并不適宜，判定應盡量個體化。

2.4.4肺部感染患者應用美羅培南前后CPIS結果

比較32例肺部感染患者應用美羅培南前后CPIS的變化，結果見表3。

表3 32例肺部感染患者應用美羅培南前后CPIS結果

由表3結果可見，死亡組CPIS高于生存組(好轉組+無好轉或惡化組)；好轉組和無好轉或惡化組的CPIS差異不大；好轉組用藥后CPIS有所下降。因此，建議美羅培南用藥應加強過程評估；對于無好轉或惡化患者，及時調整或適時停用美羅培南，避免因過度使用而使DUI增加。

2.4.5其他用藥不適宜結果

2.4.5.1 美羅培南與氨溴索存在藥物配伍禁忌

肺部感染占治療的絕大多數，因此臨床中美羅培南和氨溴索同時使用的醫囑多見。兩藥混合后，由于pH改變容易出現白色沉淀，建議臨床配制過程中序貫使用時務必要沖管。

2.4.5.2 美羅培南與丙戊酸鈉藥物相互作用

58歲男性患者，7月9日應用美羅培南3 g，7月12日丙戊酸鈉血藥濃度30.03 μg/ml，考慮與應用美羅培南相關。建議癲癇發作風險較高時應避免使用美羅培南，調整或聯合應用左乙拉西坦口服制劑。

2.4.5.3 藥物不良反應

54歲男性患者，口服阿奇霉素期間同時應用美羅培南、氨酚雙氫可待因，po，q12h；用藥前ALT 32 U/L，AST 22 U/L；用藥后5天ALT上升為316 U/L，AST上升為71 U/L；用藥后9天ALT 106 U/L，AST 28 U/L。患者有脂肪肝病史，聯合應用阿奇霉素、氨酚雙氫可待因和美羅培南；考慮除感染因素外，應關注藥物聯用增加肝損傷的風險[4]。

3 討論

本研究結果顯示，調查病例中發生重癥感染的患者以老年人(平均年齡65歲)為主，且肺部感染占74%，但患有嚴重感染的老年人可能不存在典型的體征或癥狀。發熱是感染的基本特征，但在30%～50%的虛弱老年人中并不存在發熱，甚至在嚴重感染如肺炎或心內膜炎中也不存在。此外，除缺乏發熱的表現外，老年人感染還可能伴隨基礎功能狀態的非特異性降低，如意識模糊程度增加、跌倒和厭食；某些基礎疾病加重也可能是感染的主要特征。考慮到老年人感染通常不典型，且表現形式比較輕微，本研究采用CPIS評估感染嚴重程度。結果顯示，CPIS對初始抗生素選擇和療程停用決策具有一定指導意義。有研究顯示，老年社區獲得性肺炎患者死亡組PCT大于存活組，WBC無統計學差異，PCT含量和CPIS呈相關性。因此，可以考慮聯合PCT對老年患者肺部感染嚴重程度和預后進行綜合評估[5]。

肺炎鏈球菌仍然是老年肺炎患者中最常見致病菌，但是由于多數患者合并基礎疾病，反復入院，既往3個月內有抗生素暴露史，使得混合菌感染和革蘭陰性菌感染，包括耐藥菌感染的風險增加[6]。然而，抗菌譜過于廣泛的抗生素治療是有害的。這會引起抗生素的耐藥性，并增加艱難梭菌感染的風險。因此，美國疾病預防控制中心(CDC)推薦在初始抗生素治療后48 h內暫停使用抗生素，作為一種重要的方法以改善抗生素管理；并且，如果培養結果支持，可以降級使用窄譜抗生素治療[7-8]。從用藥后CPIS結果看，采用美羅培南治療前后對無好轉或惡化組和死亡組病例的影響較小，提示過度應用碳青霉烯類藥物對治療預后差的患者療效不佳，反而可能篩選出不典型耐藥菌，增加患者家屬的經濟負擔。此外，臨床中出現的采用降低劑量方式進行降階梯治療的做法并不可取；除非在必要的藥物濃度監測和微生物敏感性檢測結果保障前提下進行，否則也是篩選耐藥菌的可能來源。

經過反復實踐體會，建立多維度、分層次的藥物綜合評價體系可以更好地促進多學科合作；只有在對患者病情全面評估的前提下用藥，才能進一步提高用藥的精準性，降低給藥后的不良事件風險。