阿糖胞苷聯合VDLD方案對難治/復發性急性淋巴細胞白血病兒童的有效性及安全性探究

周一鳴，曾凡娟，曹文娟，李彩霞

(鄭州大學附屬兒童醫院/鄭州兒童醫院血液腫瘤科，鄭州 450000)

急性淋巴細胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是最常見的兒童腫瘤性疾病，是指前體B、T或成熟B淋巴細胞發生克隆性異常增殖所致的惡性疾病[1]。遺傳、環境、病毒感染和免疫缺陷都可導致疾病的發生[2]。隨著新型抗白血病藥物的出現，以及新的化療方案和治療方法的不斷改進，ALL的預后得到明顯改善。目前臨床上對于ALL的治療已經不局限于追求緩解，而是提高存活率和治愈率，改善生活質量[3-4]。聯合化療是白血病治療的主要手段，在各種化療方案中，輔助藥物的選擇對于提高療效和安全性也至關重要[5]。本研究針對目前臨床上治療難治性、復發性兒童ALL的常用方案VDLD，探究阿糖胞苷在該方案中的應用價值。現將報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象選取我院2015年1月～2018年2月期間收治的難治性、復發性ALL患兒80例，納入標準：① 患兒接受過經典化療方案治療4周無明顯療效；② 患兒接受過經典化療方案治療，首次緩解后在6～12個月內復發；③ 多次治療，多次緩解后復發；④ 患兒家屬知情本研究內容并簽署知情同意書。排除標準：① 對研究過程中所用藥物過敏的患兒；② 合并嚴重的心、腦、肝、腎、肺等重要臟器功能障礙的患兒；③ 合并有其他腫瘤的患兒。

采用隨機數表法，將患兒均分為觀察組與對照組，每組40例。觀察組患兒男18例，女22例，平均年齡(8.21±3.46)歲；對照組患兒男21例，女19例，平均年齡(8.33±3.62)歲。兩組患兒的性別、年齡、BMI等一般資料的差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

對照組患兒采用VDLD方案進行化療：第1周：口服潑尼松(生產廠家：廣東華南藥業集團有限公司，生產批號：國藥準字H44020682，規格：5 mg)，60 mg/(m2·d)。第2～4周：口服地塞米松(生產廠家：百正藥業股份有限公司，生產批號：國藥準字H41022763，規格：0.75 mg)，6 mg/(m2·d)，在第5周逐漸減量至停止用藥。在第8天、第15天、第22天和第29天靜注長春地辛(生產廠家：北京友博藥業有限責任公司，生產批號：國藥準字H10970296，規格：4 mg)，3 mg/(m2·d)。在第8天和第9天靜滴去甲氧柔紅霉素(生產廠家：輝瑞制藥，生產批號：國藥準字H33020925，規格：20 mg)，25 mg/(m2·d)。在第8天和第22天肌注培門冬酶(生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，生產批號：國藥準字：H20090015，規格：5 ml:3750 IU)，2500 U/(m2·d)。

觀察組患兒在VDLD化療的基礎上聯合使用阿糖胞苷：在第2周給患兒皮下注射阿糖胞苷(生產廠家：國藥一心制藥有限公司，生產批號：國藥準字H20055127，規格：100 mg)，75 mg/(m2·d)。

兩組患兒的治療時間均為1個月，1個月后對患兒進行觀察分析。

1.3 觀察指標

① 兩組患兒的治療效果；② 兩組患兒的不良反應發生情況：包括胃腸道反應、皮膚黏膜損害、神經系統損害、骨髓抑制、凝血功能障礙、白細胞減少、過敏反應；③ 兩組完全緩解患兒的2年無病生存率。

1.4 評價指標

療效標準 完全緩解：癥狀和體征消失，血紅蛋白>90 g/L，中性粒細胞>1.5×109/L，骨髓幼稚細胞<5%，紅細胞和巨核細胞恢復正常水平；部分緩解：癥狀緩解，骨髓幼稚細胞<20%；無效：臨床癥狀、體征、血象和骨髓象均無明顯變化。總有效率=(完全緩解數+部分緩解數)/總例數×100%。

1.5 統計學方法

實驗數據采用SPSS 22.0進行分析。所有數據結果均為計數資料，以(%)表示，行χ2檢驗。以P<0.05作為評價差異具有統計學意義的標準。

2 結果

2.1 兩組患兒療效比較

對照組患兒總有效率為62.50%，觀察組為92.50%，組間差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒療效比較 例

2.2 兩組患兒不良反應發生情況

觀察組和對照組患兒均未出現嚴重不良反應，無患兒合并產生多個不良反應。對照組不良反應的總發生率為20.00%，觀察組為15.00%，組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不良反應發生情況比較 例

2.3 兩組的完全緩解患兒的2年無病生存率

觀察組27例完全緩解患兒的2年無病生存例數為19例，無病生存率為70.37%；對照組13例完全緩解患兒的2年無病生存數為4例，無病生存率為30.77%。

3 討論

ALL是一種進行性的惡性疾病，占兒童白血病的80%，發病高峰在3～7歲之間[6-7]。在ALL中，惡性細胞失去定向分化功能，迅速分裂取代正常細胞，其特征為大量的類似于淋巴母細胞的未成熟白細胞增殖[8]。隨著未成熟白細胞的增多，具有正常功能的白細胞的數量逐漸減少，患者可表現為易出血和易感染。當惡性細胞浸潤到全身各組織臟器中時，可對組織器官產生嚴重的損害[9]。因此，需要對患者采取及時有效的治療方案。目前ALL的治療主要以抗癌藥物行聯合化療，VDLD治療方案就是常用的方案之一。VDLD方案所使用的藥物包括潑尼松、強的松、長春堿和柔紅霉素等[10-11]。對于大部分ALL患者，VDLD方案能夠達到預期療效，但是對于難治性、復發性的ALL患兒，VDLD方案并不能達到理想的療效[12]。因此，需要在治療過程中聯合應用其他抗癌藥物以提高療效。

阿糖胞苷為主要作用于細胞S增殖期的嘧啶類抗代謝藥物，作用機制為通過抑制細胞DNA的合成來干擾細胞的增殖[13]。正常情況下，胞嘧啶與脫氧核糖結合形成脫氧胞苷，阿糖胞苷與脫氧胞苷的結構十分類似，能夠代替脫氧胞苷進入DNA結構中，但卻無法正常的參與復制，從而殺死受到影響的細胞，在化療過程中，能以此殺死癌細胞[14]。另外，阿糖胞苷進入人體后經激酶磷酸化后可以轉化為阿糖胞苷三磷酸和阿糖胞苷二磷酸。前者能夠強有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能夠抑制二磷酸胞苷轉化為二磷酸脫氧胞苷，從而抑制DNA的聚合及合成[15]。研究顯示，阿糖胞苷還可穿過患者血-腦屏障和血-睪屏障，對預防神經系統白血病和睪丸白血病也能起到積極作用[16]。目前臨床上在化療過程中使用阿糖胞苷主要是與其他方案聯合使用，因為單獨使用阿糖胞苷可能會導致骨髓抑制、白細胞及血小板減少、高尿酸血癥、各組織器官炎癥等不良反應[17]。所以，在使用阿糖胞苷的方案中，對不良反應的分析尤為重要。

試驗結果顯示，觀察組患兒的近期療效明顯優于對照組，且觀察組獲得完全緩解患兒的2年無病生存率明顯高于對照組，說明阿糖胞苷聯合VDLD能有效提高化療療效。但是大劑量使用阿糖胞苷的毒副作用不可輕視，因此，該方案在實際的臨床應用中，需要注意選擇合適的阿糖胞苷劑量，以免發生嚴重不良反應。本研究結果中，兩組患兒的不良反應的發生率無明顯差異，說明所使用的阿糖胞苷劑量較為安全，值得借鑒參考。

綜上，對于難治性、復發性急性淋巴細胞白血病患兒，采用合適劑量的阿糖胞苷能夠有效提高VDLD化療方案的療效，且具有較高的安全性，值得推廣應用。