蘇木化學成分及藥理作用的研究進展△

鄧成杰，劉爽，徐曉云，任亞男，周學剛，魏東華，辛萍，孫世芹*

1.哈爾濱醫科大學(大慶) 藥學院，黑龍江 大慶 163319；2.佳木斯大學 基礎醫學院，黑龍江 佳木斯 154000

蘇木為豆科云實屬植物蘇木CaesalpiniasappanL.的干燥心材，具有活血祛瘀、消腫止痛的功效[1]，常用于治療跌打損傷、閉經痛經、產后瘀阻等[2]。蘇木化學成分復雜，目前已從其心材中分離鑒定約120個化合物，其中含有特征性成分80個，主要包括原蘇木素、巴西蘇木素、高異黃酮、蘇木查爾酮等類成分。此外，還含有二苯類和其他類成分，如甾醇、揮發油、有機酸及氨基酸等。蘇木及其所含化學成分具有多種生物活性，如抗炎、抗腫瘤、免疫抑制、抗菌、舒張血管、抗氧化、鎮靜等，對糖尿病也顯示干預作用，具有廣泛的應用前景。

1 化學成分

1.1 原蘇木素類

原蘇木素類是從蘇木中分離出的主要聯苯化合物，共有9個。其中10-O-甲基原蘇木素B(10-O-methylprotosappanin B)、異原蘇木素B(isoprotosappanin B)與10-O-甲基異原蘇木素B(10-O-methylisoprotosappanin B)是原蘇木素B(protosappanin B)的衍生物；原蘇木素D(protosappanin D)為原蘇木素C(protosappanin C)的二聚體；原蘇木素E1(protosappanin E1)或原蘇木素E2(protosappanin E2)由原蘇木素類與蘇木素類成分聚合形成，見表1。

表1 原蘇木素類化學成分

續表1

1.2 巴西蘇木素類

巴西蘇木素(brazilin)分子式為C16H14O5，是蘇木中主要的活性成分，又稱蘇方木素、巴西紅木素[7]，共分離鑒定了13個巴西蘇木素類成分。brizilide不是蘇木本身含有的成分，而是在分離過程中由巴西蘇木素衍生出的新成分[8]，見表2。

表2 巴西蘇木素類化學成分

續表2

續表2

1.3 高異黃酮類

高異黃酮類化合物是蘇木中重要活性成分之一。目前文獻已報道的高異黃酮類成分分3種類型：蘇木酮類、蘇木醇類以及新黃酮類化合物。

1.3.1蘇木酮類 蘇木酮類化合物由苯并二氫吡喃類衍生物組成的[16]。目前文獻已報道的蘇木酮類成分共有32個，見表3。

表3 蘇木酮類化學成分

續表3

續表3

1.3.2蘇木醇類 蘇木醇類根據C-4位立體構型的不同又分為蘇木醇(sappanol)和表蘇木醇(episappanol)[19-16]，共分離鑒定了9個蘇木醇類單體化合物，見表4。

1.3.3新黃酮類化合物 新黃酮類化合物是蘇木在不同的提取分離條件下發現的成分，共有10個新黃酮類化合物，見表5。

1.4 蘇木查爾酮類

從蘇木中共分離鑒定了7個蘇木查爾酮類成分，見表6。

表4 蘇木醇類化學成分

表5 新黃酮類化學成分

續表5

表6 蘇木查爾酮類化學成分

續表6

1.5 二苯類及其他類

二苯類包括：(+)-南燭木樹脂酚、(+)-(8S.85)-bisdihydrosiri、(E)-3，3′-dimethoxy-4，4′-dihydroxystilbene、3-[[4，5-dihydroxy-2-(hydroxylmethy) phenyl]methyl]-2，3-dihydro-3，6-benzofurandiol、蘇朽木酚(sappanin)、云實品J(caesalpin J)、云實品P(caesalpin P)、α-水芹烯(aphenllandrene)、羅勒烯(ocimene)、紫鉚花素(butein)、異甘草素(isoliquiritigemn)、槲皮素(quercetin)、鼠李素(rhamnetin)、商陸素(ombuin)等。

其他類成分包括甾醇類：二十八醇、谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、蒲公英甾醇、胡蘿卜苷、β-谷甾醇、麥角甾烷-4，6，8，22(23)-四烯-3-酮；木脂素類：intricatinol、(±)-lyoniresinol、(-)-丁香樹脂酚；脂肪族類：己二酸二甲酯、棕櫚酸、十八酸、正十八酸等；萜類：木栓酮、熊果酸、齊墩果酸；肉桂醛類：3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂醛；黃烷酮類：6，4-′二羥基-7-甲氧基-黃烷酮；蒽醌類：大黃酚等。

2 藥理作用

2.1 抗炎作用

2.1.1抑制炎性細胞因子 從蘇木中分離出的多種活性成分均對腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)等促炎細胞因子有良好的抑制作用。利用細菌脂多糖(LPS)誘導小鼠單核巨噬細胞RAW264.7建立炎性細胞模型，發現原蘇木素A通過抑制一氧化碳(NO)釋放來發揮抗炎活性[28]。巴西蘇木素可以減少前列腺素E2(PGE2)、NO和TNF-α的分泌，抑制NO產生效果最為顯著，其抗炎機制可能是以劑量依賴的方式調誘導型一氧化氮合酶(iNOS)、環氧合酶-2(COX-2)和TNF-α的基因表達[29]。相關研究[30-31]利用巨噬細胞和軟骨細胞株研究蘇木乙醇提取物的抗炎活性，首次發現蘇木醇和表蘇木醇通過抑制TNF-α和IL-6產生發揮抗炎作用，蘇木醇還可增加抗炎性細胞因子IL-10的分泌。同時原蘇木素B和蘇木查爾酮也能夠降低TNF-α和IL-6的水平[32]。

2.1.2抗關節炎 利用膠原誘導的關節炎(CIA)小鼠模型，觀察抗類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)效果，結果顯示巴西蘇木素和蘇木查爾酮顯著降低CIA小鼠血清中TNF-α、IL-6和1L-1β的分泌，通過Micro-CT檢測蘇木查爾酮對CIA小鼠關節破壞和表面侵蝕爪有明顯的改善作用[33-34]。Lee等[31]發現，25 μg·mL-1巴西蘇木素可以顯著增加RA成纖維樣滑膜細胞中的自噬限制炎癥反應，而對正常成纖維樣滑膜細胞無影響，表明巴西蘇木素可能成為RA的潛在治療藥物。

2.1.3抗神經炎 神經炎癥是誘發神經退行性疾病的主要因素，腦內膠質細胞的異常激活是神經炎癥的主要表現。原蘇木素A顯著抑制LPS誘導BV2小膠質細胞TNF-α和IL-1β的產生，并且以劑量依賴性方式降低IL-6、IL-1β和單核細胞去化蛋白-1(MCP-1)的mRNA表達；同時阻斷IKK/IkB/NF-κB炎性信號傳導途徑，進而抑制還原型輔酶Ⅱ(NADPH)和iNOS的活性來治療神經炎癥[35]。原蘇木素A也可通過下調JAK2和STAT3的磷酸化水平以及阻止STAT3核易位，來抑制LPS誘導的促炎介質釋放，從而抑制神經炎癥損傷[36]。蘇木酮A對神經炎癥也有一定治療效果，蘇木酮A小分子探針可以特異性靶向肌苷單磷酸脫氫酶2(IMPDH2)中的半胱氨酸140(Cys140),并抑制其活性,發揮抗神經炎作用[37]。去氧蘇木酮B也能夠治療炎癥損傷引起的神經性疾病[38]。

2.1.4抗其他炎癥 蘇木酮A和巴西蘇木素對炎癥引起的腎損傷有明顯改善作用，能夠有效降低促炎性細胞因子的分泌，抑制NF-κB信號通路活化[39-41]。巴西蘇木素還可通過降低NF-κB p65、IκB、MAPK p38、應激活化蛋白激酶(JNK)和細胞外調節蛋白激酶(ERK)的磷酸化水平，抑制TNF-α、IL-1β和IL-6的表達，從而發揮抗乳腺炎作用；同時在BALB/c小鼠乳腺炎模型中，腹腔注射不同劑量巴西蘇木素(25、50、100 mg·kg-1)24 h后，發現巴西蘇木素對乳腺組織具有保護作用，小葉完整并且腺泡未被破壞[42]。

2.2 抗腫瘤作用

用原蘇木素B處理SW-480、HCT-116和BTT細胞48 h后，最大半數抑制濃度(IC50)值分別為21.32、26.73、76.53 μg·mL-1；將原蘇木素B預處理的肝癌H22細胞株接種到KM小鼠的腹腔中，第7天收集腹水檢測，發現6.25 mg·mL-1原蘇木素B完全抑制腫瘤的形成；將100、200、300 mg·kg-1原蘇木素B腹腔注射到攜帶BTT細胞的T739小鼠體內連續6 d，中、高劑量原蘇木素B顯著增加小鼠的存活率[43]。巴西蘇木素對人乳腺癌MDA-MB-231細胞遷移和侵襲具有抑制作用。5、10、20 μmol·L-1巴西蘇木素處理人乳腺癌細胞24 h后MMP-2表達下調，進而抑制p38 MAPK、PI3K/Akt和NF-κB等通路的激活，但是對ERK和JNK無影響[44]。巴西蘇木素還可降低Akt和GSK-3β蛋白的磷酸化水平，減少β-Catenin蛋白的表達，促進人乳腺癌MCF-7細胞凋亡[45]。巴西蘇木素和氧化巴西蘇木素與順鉑協同治療結腸癌的效果優于單一藥物的治療。2個單體化合物對WiDr細胞的IC50值分別為41、52 μmol·L-1，同時還增加WiDr細胞S期和G2/M期停滯，具有一定的抗癌效果；與順鉑聯用后WiDr細胞活力分別降低至64%和78%以及S期停滯增強[46]。蘇木乙醇提取物、蘇木查爾酮、巴西蘇木素和紫鉚花素對人腫瘤細胞系HepG2、H522和COLO205增殖都具有抑制作用；攜帶S180腫瘤細胞的BALB/c小鼠模型中，分別給予400 mg·kg-1巴西蘇木素，200 mg·kg-1蘇木查爾酮和200 mg·kg-1蘇木乙醇提取物，腹腔注射7 d，抗腫瘤效果依次為蘇木乙醇提取物>蘇木查爾酮>巴西蘇木素，其腫瘤抑制率分別是64.84%、57.61%和39.22%[47]。另有發現，在攜帶人HCC細胞的小鼠連續3周腹腔注射2 mg·kg-1紫鉚花素，對肝癌增殖的抑制率為53.90%[48]。

2.3 免疫抑制作用

從蘇木中分離的氧化巴西蘇木素和原蘇木素A具有較強的免疫抑制作用，是治療過度免疫反應相關疾病的潛在藥物。1、5、10 μg·mL-1氧化巴西蘇木素處理由刀豆蛋白A(Con A)和LPS誘導的小鼠脾臟T和B淋巴細胞72 h可顯著抑制增殖[49]。灌胃給予25 mg·kg-1原蘇木素A可延長心臟移植大鼠的存活時間，其機制是通過減少CD4+/CD8+比率，減弱T細胞增殖，同時抑制NF-κB的活性和下游IFN-γ和IP-10的表達[50-51]。心臟移植大鼠靜脈注射25 mg·kg-1原蘇木素A治療7 d，可以抑制供體樹突狀細胞(DC)的轉移，進而導致受體T細胞反應性降低，延長心臟移植大鼠存活時間[52]。

2.4 抗菌作用

巴西蘇木素、巴西蘇木素提取物和蘇木乙醇提取物對痤瘡丙酸桿菌、金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌有較好的抑菌效果。利用肉湯微量稀釋法，發現3種化合物對痤瘡丙酸桿菌最敏感，巴西蘇木素對3種菌株的抗菌活性最強[53]。巴西蘇木素、氧化巴西蘇木素和蘇木酮B對“超級細菌”甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)也有抑制作用，抗菌活性為巴西蘇木素、氧化巴西蘇木素和蘇木酮B，MIC/MBC值分別32/64、128/256、128/512 μg·mL-1。同時采用Chequerboard方法測定3種化合物與氨基糖苷類抗生素協同抗菌效果，發現與巴西蘇木素聯合使用抗菌能力最強[54]。原蘇木素A和B對金黃色葡萄球菌和MRSA也具有良好的抑菌效果，與抗生素類藥物聯用表現出協同作用，其中與阿米卡星和慶大霉素聯用具有最強抑菌能力，并對MRSA耐藥性具有逆轉作用[55]。利用細胞病變效應減少法首次發現了蘇木查爾酮、3-去氧蘇木查爾酮、鼠李素可以顯著抑制神經氨酸苷酶活性，發揮抗流感作用，其中3-去氧蘇木查爾酮活性最強[56]。此外，蘇木酮A對神經氨酸苷酶活性也具有抑制作用[57]。

2.5 舒張血管作用

蘇木提取物、巴西蘇木素具有舒張血管活性。低濃度蘇木甲醇提取物(10和30 μg·mL-1)引起的血管舒張依賴于功能性血管內皮和內源性NO產生，高濃度(100 μg·mL-1)以血管內皮和NO非依賴性方式使血管松弛[58]。蘇木水提物(10～100 μg·mL-1)以內皮依賴性方式誘導主動脈血管舒張，并直接作用于平滑肌細胞上；而巴西蘇木素(10～100 μmol·L-1)通過增加血管內皮細胞中的細胞內Ca2+濃度，增加NO釋放并作用于平滑肌細胞，激活鳥苷酸環化酶并增加cGMP含量誘導血管舒張[59]。Yan等[60]則認為巴西蘇木素(10～100 μmol·L-1)是通過內皮依賴性和非依賴性方式誘導大鼠主動脈環松弛，并抑制ERK1/2和MLC的磷酸化。

3 結語

綜上，蘇木化學成分較為復雜，具有多種藥理活性，特別是在抗炎、抗腫瘤、免疫抑制等方面藥理活性顯著。盡管目前對蘇木藥理作用的研究較多，但仍存在一些問題，首先，對于蘇木中單一化合物的研究較多，主要集中于原蘇木素A和巴西蘇木素；蘇木提取物研究較少，主要是蘇木乙醇提取物的研究。其次，單一化合物研究主要停留在活性篩選方面，機制研究比較匱乏，而活性篩選也只是在抗炎和抗腫瘤方面，對于免疫抑制方面相關研究鮮見。再次，毒副作用不清，作用機制等仍然缺少深入探索。因此，在以后的蘇木研究工作中，無論單體化合物還是提取物都應著重于全面的藥理作用機制網絡研究，為蘇木更好地應用于臨床奠定基礎。