唑來膦酸聯合鮭魚降鈣素治療骨質疏松性踝關節骨折術后的臨床療效*

梁燦榮 曾展鵬 涂平生

廣東省廣州市番禺區中醫院骨傷四科 511400

隨著全國老齡化社會發展，骨質疏松性骨折一直呈上升趨勢。骨質疏松性踝關節骨折是老年人第三常見的骨折，主要為受到低能量創傷所致，每年發病率為122～187人/10萬人[1]。近年來，手術治療骨質疏松性踝關節骨折技術已有較大發展，大大提高了骨折的治療效果。而術后予以抗骨質疏松治療，仍為十分必要，直接影響患者術后踝關節功能恢復情況[2]。唑來膦酸為第三代雙磷酸鹽類藥物，在臨床上被廣泛應用，其主要通過抑制骨吸收而起到抗骨質疏松的作用。但單用雙磷酸鹽療效有限。而鮭魚降鈣素可抑制骨吸收，促進骨質生成，用于高轉換型骨質疏松可有效防止骨鈣丟失，降低發生骨折風險，同時有一定的止痛效果[3]。對于骨質疏松性骨折，臨床上常規單用一種抗骨質疏松藥物，而內固定術后聯用兩種藥物報道更少。本研究主要通過選取我院骨質疏松性踝關節骨折病例，探討唑來膦酸聯合鮭魚降鈣素治療骨質疏松性踝關節骨折術后的臨床療效和安全性，為臨床選擇更有效的治療方案提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 (1)納入標準：①受傷機制為扭傷或其他低能量創傷；②影像學提示為經韌帶聯合平面及以下損傷(腓骨遠端骨折合并內踝及后踝骨折)，AO分型為A3型或B3型；③生命體征平穩，可耐受手術，各項檢查無明顯手術禁忌證；④年齡>55歲，且骨密度檢查提示T<-2.5；⑤既往未規則進行抗骨質疏松治療；⑥術前及術后CCR≥35ml/min。(2)排除標準：①有嚴重的心腦血管疾病或精神疾病不能手術者；②凝血功能或其他檢查結果異常不適宜手術者；③患者或家屬拒絕手術；④不能完成隨訪患者。按上述納入與排除標準，選取我科2017年1月—2018年12月收治的踝關節骨折患者48例，其中男18例，女30例，根據收治先后順序，依次分為實驗組和對照組，每組24例，實驗組A3型11例及B3型13例，對照組A3型10例及B3型14例。其中兩組年齡、性別、骨折AO分型等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經我院倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1 手術方法及術后恢復：兩組患者均由同一組醫生完成手術治療。術前常規消毒，采用腰硬聯合麻醉。取仰臥位，以腓骨遠端骨折端為中心切開，避免損傷腓淺神經，依次切開各層組織暴露骨折端，清除淤血及軟組織后，用持骨器復位，用腓骨遠端鋼板及合適螺釘進行內固定；同一術口繼續剝離至后踝，復位骨折端后用空心螺釘進行固定；以內踝骨折端為中心作弧形切口，避免損傷大隱動脈，清除淤血及軟組織后，用復位器復位，用空心螺釘進行固定。內固定材料均由天津市威曼生物材料有限公司提供。見圖1。術后應用醫用高分子石膏托固定踝關節4周，并在醫護人員指導下進行常規術后功能訓練。術后根據患者骨折愈合情況，決定患者部分負重及完全負重時間，一般術后2～4周部分負重，6～8周完全負重。

圖1 骨折術前及術后照片

1.2.2 術后藥物治療：觀察組和對照組患者術后1年均予以口服鈣爾奇D(惠氏制藥有限公司H10950029) 600mg qd，術后第1周靜滴1次唑來膦酸注射液(瑞士諾華制藥，進口藥品注冊標準 JXH20181132)5mg∶100ml。此外，觀察組患者術后第1天開始應用鮭魚降鈣素鼻噴劑(瑞士諾華制藥，進口藥品注冊標準H20170203)，1噴(200IU)/qd，療程1年。

1.3 觀察指標 (1)踝關節功能恢復情況(Maryland足功能評分)[3-4]：美國矯形外科足踝協會(AOFAS)Maryland足功能評分系統，包括疼痛 (40分)、最大步行距離(5分)、功能和自主活動、支撐狀況(10分)、地面步行 (5分)、足部對線(10分)、后足活動 (6分)、前后活動 (8分)、踝后足穩定性 (8分)、反常步態 (8分)，總分100分，優：90～100分；良：75～89分；可：50～74分；差：<50分。評分越高則表示功能恢復越好。記錄兩組患者術后3個月、6個月、12個月的Maryland足功能評分。(2)骨密度情況：患者術后6個月、12個月復查股骨頸及ward三角區骨密度情況。(3)骨轉換標志物水平：檢查兩組患者術前、術后6個月、12個月血清總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(PINP)、β膠聯降解產物(β-CTX)水平。(4)VAS評分：采用視覺模擬評分法(VAS)評價疼痛情況。總分為10分，1分表示無痛，10分表示劇痛，中間部分疼痛逐漸遞增。患者根據自己感覺作出疼痛的評價。記錄兩組患者術前及術后1周、1個月、3個月、6個月、12個月VAS評分。(5)記錄兩組患者術后并發癥發生狀況。

2 結果

2.1 兩組患者Maryland足功能評分情況 觀察組治療后不同時間段的效果差異有統計學意義(P<0.05)。術后3個月，觀察組Maryland足功能評分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。而術后6個月、12個月，兩組患者Maryland足功能評分差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者Maryland足功能評分

2.2 兩組患者骨密度情況 兩組術前骨密度差異無統計學意義(P>0.05)。術后不同時間段的骨密度值觀察組均較對照組高，組間差異有統計學意義(P<0.05)，且時間越長骨密度值越高。見表2。

2.3 兩組患者骨轉換標志物水平 兩組患者術前血清PINP及β-CTX水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后觀察組血清PINP和β-CTX水平均比對照組降低更為明顯，組間差異亦有統計學意義，且時間越長血清PINP和β-CTX水平降得越低。見表3。

2.4 兩組患者VAS評分 兩組患者術前VAS評分差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組治療后不同時間段的效果差異有統計學意義(P<0.05)，進行兩兩比較，術后1周、1個月、3個月，觀察組VAS評分高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；術后6個月、12個月，兩組患者VAS評分差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表2 兩組患者ward三角及股骨頸骨密度

表3 兩組患者血清PINP及β-CTX水平

表4 兩組患者VAS評分分)

2.5 兩組患者術后并發癥及不良反應 觀察組及對照組靜滴唑來膦酸后分別有3例及2例患者出現發熱及流感樣癥狀，經過對癥處理后無不適。觀察組應用鮭魚降鈣素鼻噴劑無明顯不適。

3 討論

骨質疏松性踝關節骨折是指踝關節骨量減低導致脆性增加、強度降低，輕微外力或通常不會引起骨折的外力發生時出現踝關節的脆性骨折。根據《骨質疏松性骨折圍手術期干預指南》《中國骨質疏松性骨折診療指南—骨質疏松性骨折診斷及治療原則》[4-5]，骨質疏松性骨折治療原則: 復位、固定、功能鍛煉、抗骨質疏松治療。

年輕人踝關節骨折的治療目標是獲得穩定及對稱的脛距關節，以預防創傷后關節炎及其后遺癥。而老年患者骨質疏松性踝關節骨折的治療目標則更側重于恢復負重和踝關節功能，而不是預防創傷后關節炎。這依賴于骨折復位、脛距關節的穩定性、骨折機制、最初的軟骨損傷，約79.3%骨折復位具有良好的遠期療效[6]。在有效的骨折復位之后，根據指南治療原則，是需要抗骨質疏松治療的。雙膦酸鹽具有抑制破骨細胞介導的骨吸收，降低骨轉換率，從而間接增加骨量的作用。口服雙膦酸鹽和靜脈使用雙膦酸鹽均可顯著降低絕經后骨質疏松再骨折風險。馬文澤等研究發現[7-9]，唑來膦酸能夠有效促進骨質疏松大鼠骨折早期愈合，增加骨痂強度，并且盡早給藥有助于斷端骨痂恢復至更高力學強度。鮭魚降鈣素一方面直接抑制破骨細胞活性，減少骨量的丟失，另一方面增加成骨細胞數量，并可刺激骨保護素基因的表達，減少成骨細胞的凋亡，優化并改善骨質，從而起到減輕骨痛的效果。

由于老齡患者口服雙磷酸鹽有胃腸道反應及依從性相對差，本研究對骨質疏松性踝關節骨折術后進行抗骨質疏松治療，通過聯合鮭魚降鈣素與唑來膦酸，發現聯用鮭魚降鈣素鼻噴劑后骨密度值更高，使用時間越長骨密度值越高，這主要與兩種不同種類的抗骨質疏松共同效果所致，同時抑制破骨細胞與激活成骨細胞，使骨結構優化，提高骨密度，同時使用時間越長血清PINP和β-CTX水平降得越低。有報道鮭魚降鈣素相較于其他抗骨質疏松藥物，可明顯抑制疼痛介質釋放并阻滯相應受體，同時還能促進β-內啡肽釋放，發揮中樞和周圍雙重鎮痛效果治療骨質疏松引起的骨痛療效較佳[10-11]。兩種藥物機理共同促進骨折早期愈合，骨痂恢復更高力學強度，因此對照組患者早期疼痛感降低，踝關節功能恢復更早，對照組VAS評分會更低，Maryland足功能評分會更高。但隨著時間推移，兩組患者最后骨折完全愈合，VAS評分及Maryland足功能評分差異無統計學意義。同時早期的靜滴唑來膦酸抗骨質疏松治療，更利于老人的功能恢復，在一定程度上也降低了再骨折的風險。

綜上所述，唑來膦酸聯合鮭魚降鈣素治療骨質疏松性踝關節骨折術后，對骨密度的有提高作用，并早期緩解疼痛，利于踝關節早期功能鍛煉，取得較好的臨床療效，值得在臨床上推廣應用。