阿替普酶對不同時間窗急性腦梗死患者臨床療效的影響

蘇小鳳 鄧桂輝 鄧士欽 三明市第二醫院神經內科，福建省永安市 366000

急性腦梗死(Actue cerebral infarction，ACI)系各種原因(如大腦動脈粥樣硬化、血液黏度升高、異物、血管先天畸形、血管內皮增厚、動脈斑塊形成及破裂、炎癥因子以及脂肪因子參與，造成動脈血管狹窄，甚至閉塞，形成血栓)導致腦動脈遠端血液灌注急劇減低、腦供血供氧不足，甚至腦組織壞死[1]，進而出現神經功能缺損、認知功能障礙等表現[2-3]。此病屬神經內科急癥，其具有發生率高、病死率高、致殘率高等特點，嚴重影響居民身心健康，給家庭與社會帶來沉重負擔[4]。此病治療原則是盡可能快地再通堵塞腦血管，挽救缺血半暗帶，保護腦組織，促進可逆性損傷的神經細胞恢復[5]。重組組織型纖溶酶原激活劑(阿替普酶，rtPA)作為ACI靜脈溶栓的最佳藥物，可達到短時間再通堵塞血管的目的。然而，目前對于不同時間窗rtPA靜脈溶栓對ACI療效及遠期預后的研究資料較少，尚未達成共識。因此，本課題組針對不同時間窗的ACI患者采用靜脈溶栓，旨在探討rtPA對不同時間窗ACI患者臨床療效及遠期預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 試驗對象納入2016年6月—2019年6月入住我院神經內科明確診斷為ACI的患者120例，所有患者發病時間均<4.5h。所有患者入院排除禁忌后均接受rtPA靜脈溶栓治療，根據發病至靜脈rtPA溶栓治療的時間，分成對照組(發病至靜脈溶栓時間在3～4.5h)與觀察組(發病至靜脈溶栓時間<3h)。對照組60例，其中男34例，女26例，年齡44～71歲，平均年齡(56.17±10.24)歲；高血壓病42例、糖尿病34例、高脂血癥28例、高同型半胱氨酸血癥17例、吸煙史34例、房顫史10例；梗死部位：基底節區28例、放射冠區25例、腦葉梗死7例。觀察組60例，其中男38例，女22例，年齡39～66歲，平均年齡(55.84±10.04)歲；高血壓病44例、糖尿病30例、高脂血癥31例、高同型半胱氨酸血癥14例、吸煙史40例、房顫史11例；梗死部位：基底節區26例、放射冠區25例、腦葉梗死9例。兩組在年齡、性別、合并癥(高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、房顫、高同型半胱血癥等方面)、梗死部位、疾病嚴重程度等基線資料差異均無統計學意義(均P>0.05),具有可比性。

1.2 選擇標準 納入標準：(1)所有入組對象均由頭顱CT或頭顱MRI證實急性腦梗死，且均符合2018年中國急性缺血性腦卒中診治指南[6]與2017年急性缺血性卒中靜脈溶栓中國卒中學會科學聲明[7]。(2)所有入組對象發病時間至靜脈阿替普酶溶栓治療時間均在4.5h之內。(3)所有入組對象均進行美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分，評分在4～24分之間[8]。排除標準：(1)顱內出血、顱內腫瘤、精神障礙、心源性腦梗死。(2)近3個月有手術史、外傷史。(3)合并嚴重血液系統疾病、肝腎功能損害、消化道出血、急性心肌梗死、急性心力衰竭、凝血功能障礙、嚴重高血壓者。(4)合并癲癇發作、急慢性感染性疾病、自身免疫性疾病者。兩組患者均由家屬簽署知情同意書，并經醫學倫理委員會批準同意。

1.3 治療方法 所有入組對象入院后均認真詢問病史、詳細體格檢查，同時立即行頭顱影像學(頭顱CT或頭顱MRI檢查)、床邊心電圖等檢查，同時予完善血常規、C反應蛋白、生化、凝血一套、D-二聚體、肌鈣蛋白、糞便隱血等檢查；排除禁忌后，予rtPA靜脈溶栓(將0.9mg/kg的rtPA加入100ml生理鹽水中，取10ml液體靜脈注射，1min內推完，剩余90ml予靜脈滴注，1h內滴完；德國勃林格殷格瀚公司，國藥準字：S20110051)，密切心電監護，觀察生命體征及有無出血情況。24h后復查頭顱CT或頭顱MRI，同時根據相關指南給予抗血小板聚集、調脂、營養腦神經、改善循環、降壓、降糖及對癥治療。

1.4 觀察指標 (1)兩組均于治療前、治療2周后采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評估神經功能缺損，均由本科主管醫生進行評分，分值0～42分，分值越高，說明神經功能缺損越嚴重，NIHSS評分≤5分為輕度、515分為重度。(2)兩組均治療前、治療2周后采用改良愛丁堡+斯堪的那維亞卒中量表(MESSS)評估認知功能，均由本科主管醫生進行評分，分值越高，說明認知功能損害越嚴重，MESSS評分≤15分為輕度，16≤MESSS評分≤30為中度，31≤MESSS評分≤45為重度。(3)兩組治療2周后采用改良Rankin量表(MRS)評估神經功能恢復情況：分值0～6分，分值越高，說明神經功能恢復越差。(4)療效評估：療效評估參照中國急性缺血性腦卒中診治指南[6]與急性缺血性卒中靜脈溶栓中國卒中學會科學聲明[7]，療效評估包括顯效、有效、無效3個等級。顯效：治療后NIHSS評分降低46%～100%，有效：治療后NIHSS評分降低18%～45%，無效：治療后NIHSS評分降低<17%或治療后NIHSS評分升高，甚至死亡。臨床總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結果

2.1 兩組治療前、后NIHSS、MESSS評分比較 兩組治療后NIHSS評分、MESSS評分均明顯低于治療前，差異有統計學意義(均P<0.01)；且治療后觀察組NIHSS評分、MESSS評分均明顯低于對照組，差異有統計學意義(均P<0.01)。見表1。

表1 兩組治療前、后NIHSS、MESSS評分比較分)

2.2 兩組治療后臨床總有效率比較 觀察組總有效率高于對照組，兩組對比差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療后臨床總有效率比較[n(%)]

注：兩組總有效率比較，χ2=7.826，P=0.02。

2.3 兩組治療后MRS評分比較 對照組MRS評分為(1.93±0.92)分，高于觀察組的(1.40±0.82)分，差異有統計學意義(t=-3.324，P=0.001)。

3 討論

腦梗死系缺血性卒中，是腦卒中常見的一種類型，占比60%～80%[8-9]，臨床表現主要包括肢體麻木或無力、偏癱、語言障礙，認知功能障礙、甚至意識不清或昏迷，嚴重影響居民身心健康。ACI系一種或多種原因所致腦動脈急性阻塞，造成腦組織缺血缺氧，甚至腦組織壞死，進而出現神經功能缺損、認知功能障礙等臨床表現，而其分型以大動脈粥樣硬化型多見[6]。ACI病灶是由中心核心壞死區與周圍缺血半暗帶構成，而缺血半暗帶損傷常常具有可逆性。研究表明[10]：對ACI患者超早期進行治療(盡早再通血管)，可挽救缺血半暗帶，顯著改善神經缺損功能及遠期預后。最新專家共識指出：挽救ACI患者缺血半暗帶最有效的措施是在時間窗內給予血管再通治療，靜脈溶栓治療是目前公認的首選方案[11]，而重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)為靜脈溶栓的最佳藥物。

rtPA作為重組組織型纖溶酶原激活劑，已被廣泛用于ACI患者靜脈溶栓，但目前我國指南主張治療時間窗在3h內，而歐洲指南則認為治療時間窗可延長至4.5h，尚無統一標準。因此，目前對于ACI靜脈溶栓時間窗已成為研究熱點。國外有學者研究發現[12]：靜脈溶栓時間窗6h之內，不管時間早晚，其療效與安全性均相當。而國內李婷婷的研究發現[13]：溶栓時間窗<3h與溶栓時間窗在3～4.5h間NIHSS評分較治療均明顯降低，兩組對比無統計學差異，但時間窗<3h靜脈溶栓并發癥低。馮麗娜等研究發現[14]：與靜脈溶栓時間窗3～4.5h比較，時間窗<3h患者NIHSS、MESSS評分均明顯降低，臨床總有效率明顯提高，且腦出血發生率顯著降低。而高想杰等研究發現[15]：靜脈溶栓時間窗6h內，治療時間越早療效越好，并發癥亦越少。而本課題組研究發現：溶栓時間窗<3h與溶栓時間窗3～4.5h之間兩組患者予阿替普酶治療后NIHSS評分、MESSS評分均明顯下降，溶栓時間窗越早，NIHSS評分、MESSS評分下降越顯著，且觀察組治療后MRS評分較對照組低，臨床總有效率明顯提高。這與上述馮麗娜、高想杰等研究結果一致，這說明處于溶栓時間窗的ACI患者，靜脈溶栓越早，療效越顯著。

綜上所述，溶栓時間窗<3h用rtPA靜脈溶栓可顯著改善ACI患者神經缺損功能、認知功能，提高臨床療效。