中藥灌腸聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎Meta 分析

譚高展 屈銀宗 裴暢 馮濤 黃秀玲

（1 湖北中醫藥大學2018 級碩士研究生 武漢430065；2 湖北省中西醫結合醫院 武漢430015）

潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis,UC）是一種以持續或反復發作的腹瀉、黏液膿血便、腹痛以及腸外癥狀為主要表現的慢性非特異性腸疾病[1]。UC 好發于20～40 歲年輕人，患病率在我國達1.16/10 000[2]，近年來呈逐年上升趨勢[3]。目前臨床上以美沙拉嗪為代表的5-氨基水楊酸類（5-ASA）藥物是治療UC的一線藥物，但是存在療程較長、療效欠佳等問題。中藥灌腸是臨床治療UC 的常用方法，近年來多項研究顯示應用中藥灌腸聯合美沙拉嗪治療UC 療效顯著。雖然之前吳駐林等[4]報道了相關的Meta 分析，但是其研究側重于對C 反應蛋白（CRP）等炎性指標的分析，且具有無法解釋的異質性等不足之處。本次研究嚴格按照循證醫學要求，對中藥灌腸聯合美沙拉嗪治療UC 進行Meta 分析，為中藥灌腸聯合美沙拉嗪治療治療UC 提供循證醫學支持。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

1.1.1 文獻檢索策略 選擇中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang Data）、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Web of science、The Cochrane library 等數據庫。檢索時間限定為自建庫至2019 年12 月31 日，文獻類型限定為核心期刊。根據PICOS 原則進行檢索，由于中文文獻收錄不規范，中文檢索主題詞為“潰瘍性結腸炎、中藥灌腸、美沙拉嗪”；英文檢索主題詞為“Ulcerative Colitis;Traditional Chinese Medicine enema：Mesalazine;Randomized controlled trails（RCTs）”。結合主題詞和自由詞進行檢索。

1.1.2 文獻納入標準 （1）研究對象：參考權威公認的標準，明確診斷為潰瘍性結腸炎的患者，年齡、性別、病程、病情、中醫證型、樣本量等不作限制。（2）干預措施：治療組使用美沙拉嗪口服聯合中藥灌腸治療，對照組單用美沙拉嗪口服治療，對于兩組治療療程、藥物使用頻次、藥物劑量等不作限制，但治療組和對照組使用美沙拉嗪的劑量、頻次、療程等需一致，其余基礎干預措施兩組必須保持一致。（3）研究類型：發表在核心期刊上的文獻，且需為隨機對照試驗，無論是否使用盲法或分配隱藏。（4）主要觀察指標：綜合臨床療效、腸鏡療效、不良反應。

1.1.3 文獻排除標準 （1）潰瘍性結腸炎診斷不明確或非潰瘍性結腸炎的患者，如克羅恩病、結核性腸病類文獻；（2）非隨機對照研究或者試驗設計存在重大缺陷類文獻；（3）動物實驗、病例報道、經驗總結、綜述類文獻；（4）重復抄襲，數據不完整，臨床療效、結局指標、療程不明確等文獻；（5）使用中藥內服、美沙拉嗪灌腸或聯用其他治療方式如針灸等類文獻。

1.2 文獻篩選及質量評價 根據文獻納入及排除標準進行文獻篩選，采用NoteExpress 軟件。首先排除重復文獻，再通過閱讀題目、摘要及內容等逐次排除不符合文獻。此過程需由2 位研究者獨立完成，若有分歧則需引入第3 位研究者。根據Cochrane 風險偏倚評估工具[5]對最終納入的文獻進行質量評價。此過程亦由2 名研究者獨立完成，若產生分歧，則經討論后由第三方進行裁決。

1.3 資料提取 使用Excel 表提取最終納入文獻的以下信息：（1）一般情況，包括第一作者、發表時間、基線是否一致、治療療程、樣本量等；（2）干預措施，包括給藥劑量、給藥方式、療程等；（3）研究方法，包括隨機方法、是否使用盲法及分配隱藏等；（4）觀察指標，包括總體臨床有效例數、腸鏡下黏膜療效及不良反應等。此過程由2 名研究者獨立完成，并由第3 人核對、備份。

1.4 統計學方法 采用Review Manager5.3 和stata12.0 軟件進行Meta 分析。首先對納入的文獻結果進行異質性分析，若異質性較小（P＞0.1，I2＜50%），則使用固定效應模型進行統計分析，反之則使用隨機效應模型進行。對于二分類資料，使用比值比（OR）來表示效應量；對于連續性資料，使用均數差（MD）來表示效應量，兩者均使用95%置信區間（CI）。若研究結果具有異質性，則采用亞組分析或敏感性分析進行處理。使用漏斗圖評判是否存在發表偏倚，并用秩相關檢驗（Eagger's test）進一步量化評價，若結果存在偏倚，則進行剪補法處理。

2 結果

2.1 文獻檢索情況 根據檢索條件，共檢出中文文獻454 篇，英文文獻未檢出。采用NoteExpress 查重去重后剩余文獻290 篇；閱讀文獻題目摘要后初步去除文獻224 篇，初步納入文獻66 篇；閱讀全文后排除37 篇文獻（非隨機對照試驗5 篇、干預措施不符合者26 篇、文獻數據抄襲4 篇、療程結局指標不明確者2 篇），最終篩選入組29 篇。

2.2 納入文獻基本情況 納入的29 篇文獻[6～34]均為隨機對照試驗，共納入了2 272 例患者，其中治療組1 145 例，對照組1 127 例，療程為2～24 周，兩組患者的年齡、性別、病程等基線資料一致。所納入研究對照組均口服美沙拉嗪治療（美沙拉嗪劑量：3 項研究[6～8]為急性期4 g/d，緩解期1.5 g/d；17 項研究[9～15]為4 g/d，8 項研究[26～33]為3 g/d，1 項研究[34]為1.5 g/d），治療組在對照組基礎上聯合中藥灌腸（1 次/d）。所有研究觀察了臨床療效，4 項研究[14，17，24，29]報告了治療后腸鏡療效，13 項研究[10，14，16～17，19～21，23～24，28～30，34]報告了不良反應。見表1。

表1 納入文獻基本情況

續表

2.3 納入文獻質量分析 所納入的文獻均采用隨機分組。所有納入的文獻未提及是否隱藏分配。所有納入文獻均未報告是否有脫落病例；所有文獻均不存在選擇性報道。偏倚風險圖及偏倚總結圖見圖1。

圖1 文獻質量評價圖

2.4 Meta 結果分析

2.4.1 臨床療效結果分析 異質性檢驗（χ2＝12.48，P=0.99＞0.1，I2=0%）提示異質性檢驗無統計學意義，采用固定效應模型進行Meta 分析。中藥灌腸聯合美沙拉嗪治療UC 總有效率為93.28%（1 068/1 145），單純美沙拉嗪口服總有效率為74.27%（837/1 127），OR=4.90，95%CI=[3.75～6.41]，整體檢驗效應Z=11.59（P＜0.000 01），提示中藥灌腸聯合美沙拉嗪口服治療UC 的總體臨床療效優于單純美沙拉嗪口服治療。見圖2。文獻發表偏倚分析：對納入的29 項研究進行漏斗圖分析，結果顯示所有研究均在漏斗之內，對稱性尚可，提示可能存在發表偏倚可能較小。見圖3。應用stata12.0 Eegger 檢測發現P=0.000，結果顯示本次Meta 分析不存在發表偏倚。

圖2 臨床療效森林圖

圖3 臨床療效漏斗圖

2.4.2 內鏡下療效分析 4 項研究[14,17,24,29]報道了內鏡療效情況，共納入了365 例患者，其中治療組183例，對照組182 例。異質性檢驗I2=0%，P=0.68。采用固定效應模型進行分析：OR=2.76，95% CI=（1.61，4.73），整體檢驗效應Z=3.69（P=0.000 2），表明中藥灌腸聯合美沙拉嗪內鏡下療效優于對照組。見圖4。由于文獻較少，無法評價發表偏倚。

圖4 內鏡下療效森林圖

2.4.3 安全性評價 納入文獻的研究中有13 項[10，14，16～17，19～21，23～24，28～30，34]進行了安全性評價，其中3 項[10，23，29]研究未見明顯不良反應，其余10 項研究報道了在治療期間個別患者出現胃腸道不良反應（如惡心嘔吐）、頭暈頭痛、輕度白細胞下降等不良反應，均在適當休息或對癥處理后均可緩解，提示中藥灌腸聯合美沙拉嗪的總體安全性較好。

3 討論

UC 病因、發病機制尚不完全明確，涉及遺傳、免疫、環境、心理、腸道菌群等多因素，患者易發生營養不良、腸穿孔、下消化道大出血等并發癥，且后期發展為結腸癌和腸外癌的風險較高。促進臨床癥狀的緩解及腸道黏膜的愈合是UC 治療的主要目標，UC 治療尚無特效藥，臨床常用“升階梯療法”治療，即對于輕中度患者常使用5-ASA 制劑，病變較重者常使用糖皮質激素、生物制劑等。目前以美沙拉嗪為代表的5-ASA 藥物仍是臨床治療輕中度UC 的一線藥物，主要作用機制為抑制環氧化酶及脂氧合酶的合成及抑制T 細胞的增殖和激活等發揮抗炎作用[35]。

UC 歸屬于中醫學“泄瀉、便血、痢疾”等病證范疇，病因不外乎外感六淫、內傷七情、飲食勞倦等。《丹溪心法·痢病》云“濕熱為本”，外感濕熱與氣血相博，或素體脾胃虛弱、或飲食不節損傷脾胃，致使脾胃運化失健濕熱內生，腸絡受損，從而發生腹痛、腹瀉、膿便、便血等癥狀。中藥灌腸是臨床治療UC 的常用方法，具有直接作用于病變部位、促進血液和淋巴的循環、促進炎癥愈合、避免肝臟首過效應，將中醫辨證論治應用其中等優勢，能夠較快緩解癥狀，促進腸黏膜恢復[2]。近年來中西醫結合治療UC 成為熱點，多項研究顯示中藥灌腸聯合美沙拉嗪治療UC的臨床療效較好，可以提高臨床療效，改善炎癥水平，調節腸道菌群等[7，11]。

本次Meta 分析結果表明美沙拉嗪聯合中藥灌腸相比于單純美沙拉嗪治療可以提高UC 的臨床療效、內鏡下的療效，且其總體安全性較好，未見嚴重副作用。本研究仍有一些不足之處：（1）本次研究僅系統搜集發表于核心期刊上的有關中藥灌腸聯合美沙拉嗪治療UC 的文獻，可能遺漏部分文獻；（2）文獻整體質量不高。本次納入的文獻大部分未說明分配隱藏、盲法使用情況，也未進行隨訪，可能增加相應偏倚，導致Meta 分析結論的可信性降低；（3）受限于臨床觀察指標不統一、相關指標測量方法有異等因素，無法進行病理組織學等相應指標的評價，使得本次觀察指標較粗陋。

綜上所述，美沙拉嗪聯合中藥灌腸治療UC 更更好的綜合療效和腸鏡下黏膜療效，且安全性較好。但由于文獻質量不高，上述結論有待高質量研究進一步驗證。望今后的臨床研究規范設計方法，統一觀察指標，唯有如此才能為明確美沙拉嗪聯合中藥灌腸治療UC 的療效提供科學依據。