胃腸道間質瘤肝轉移患者肝轉移和預后的影響因素分析
——基于SEER數據庫的回顧性研究

郭倩倩，秦艷茹

鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科，鄭州450052

胃腸道間質瘤是常見的消化道間葉組織來源腫瘤，具有獨特的臨床病理和遺傳學特征，可以發生在食管至肛門的任何部位，極少數發生于胃腸道以外的臟器如肝臟、腸系膜等部位[1-3]。胃是胃腸道間質瘤最常見的發生部位，占40%～60%；小腸是第二常見發病部位，發生率為20%～40%[4]。通過免疫組化法可以檢測到大約85%的胃腸道間質瘤患者出現基因突變，60%～80%的突變源于KIT基因的獲得性突變，另外20%～40%的KIT基因突變陰性患者會出現血小板衍化生長因子受體α（platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）基因突變[1-2]。靶向藥物出現之前，手術治療是局限性胃腸道間質瘤的主要治療方法，但復發很常見，復發部位主要為肝或腹膜[5-6]。以KIT基因或PDGFRA基因為靶點的某些酪氨酸激酶受體的小分子選擇性抑制劑伊馬替尼的應用是治療胃腸道間質瘤患者的一項重大突破[7-8]。研究結果顯示，在轉移性胃腸道間質瘤患者使用伊馬替尼后，患者的總生存時間（overall survival，OS）從不超過1年提高到5～6年，且不良反應及毒性的發生都在可控制范圍內[3,9-10]。有研究報道肝是胃腸道間質瘤最常見的轉移部位，而且肝是胃腸道間質瘤最易復發的部位[5,11-12]。影響胃腸道間質瘤預后因素的報道較少，并且對其預后因素的研究結果不一致。肝轉移是影響胃腸道間質瘤生存的主要因素。尋找影響胃腸道間質瘤的預后因素對其治療及預后有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過監測、流行病學、最終結果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）軟件（版本號8.3.5）收集SEER數據庫中2010—2015年初診為Ⅲ+Ⅳ期胃腸道間質瘤的患者。納入標準：①病理診斷為胃腸道間質瘤；②初診時臨床病理分期為Ⅲ+Ⅳ期；③初診年齡20～79歲；④確診時間為2010—2015年；⑤分化程度、核分裂數及病理資料完整；⑥治療情況及隨訪信息完整（隨訪截至2015年12月）。排除標準：①多源性腫瘤；②原位癌；③良性胃腸道間質瘤。根據納入、排除標準，共納入2684例患者，191例（7%）患者出現了肝轉移，1745例（65%）患者胃腸道間質瘤發生在胃，768例（29%）患者發生在小腸，中位隨訪時間為20.5個月（0～67個月）。根據是否發生肝轉移，將胃腸道間質瘤患者分為肝轉移組和非肝轉移組。分析胃腸道間質瘤患者的臨床特征：診斷年齡、性別、人種、婚姻狀態、原發部位、腫瘤大小、腫瘤分化、淋巴結轉移情況、核分裂數等。

1.2 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件進行統計分析，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；多因素分析采用Logistic回歸模型及Cox比例風險模型；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank法；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 胃腸道間質瘤發生肝轉移的影響因素分析

2.1.1 單因素分析 肝轉移組與非肝轉移組患者性別、腫瘤大小及腫瘤分化、淋巴結轉移情況比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）；肝轉移組與非肝轉移組患者年齡、種族、腫瘤位置及核分裂數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 肝轉移與非肝轉移組胃腸道間質瘤患者臨床特征的比較（n=2684）

2.1.2 Logistic回歸分析 將上述單因素分析中差異有統計學意義的因素納入Logistic回歸分析，結果顯示，腫瘤分化差、腫瘤大小＞5 cm、有淋巴結轉移是影響胃腸道間質瘤肝轉移發生的不利因素（P＜0.01）。（表2）

2.2 生存分析

191例肝轉移患者，中位OS為65個月，1年生存率為87%，3年生存率為60%；2493例非肝轉移患者，中位OS為160個月，1年生存率為96%，3年生存率為78%。肝轉移與非肝轉移患者生存情況比較，差異有統計學意義（χ2=88.003，P＜0.01）。（圖1）

表2 胃腸道間質瘤肝轉移發生影響因素的多因素Logistic回歸分析

圖1 肝轉移（n=191）與非肝轉移（n=2493）患者的生存曲線

2.3 胃腸道間質瘤患者預后影響因素分析

單因素分析結果顯示原發部位（χ2=7.766，P=0.021）、腫瘤分化（χ2=40.356，P=0.000）、腫瘤大小（χ2=33.191，P=0.000）、淋巴結轉移（χ2=29.585，P=0.000）、肝轉移（χ2=88.003，P=0.000）與患者OS有關。將單因素分析中差異有統計學意義的變量引入Cox比例風險模型中進行多因素分析，結果顯示，腫瘤大小＞5 cm（HR=1.881，95%CI=1.432～2.469，P=0.000）、淋巴結轉移（HR=1.326，95%CI=1.031～1.706，P=0.028）、肝轉移（HR=2.090，95%CI=1.615～2.703，P=0.000）是胃腸道間質瘤患者預后的危險因素。（表3）

表3 胃腸道間質瘤患者預后影響因素的多因素分析

2.4 亞組分析結果

按原發部位（胃、小腸、其他部位）不同，研究肝轉移是否是亞組患者預后的獨立危險因素。對于1629例原發部位在胃的胃腸道間質瘤患者，單因素分析結果顯示肝轉移（χ2=89.942，P=0.000）與胃間質瘤患者較差的預后有關，Cox回歸分析結果顯示肝轉移（HR=3.791，95%CI=2.525～5.690，P=0.000）是胃間質瘤患者預后的獨立危險因素；對于710例原發部位在小腸的胃腸道間質瘤患者，單因素分析結果顯示肝轉移（χ2=4.068，P=0.044）與小腸間質瘤患者較差的預后有關，Cox回歸分析結果顯示 肝 轉 移（HR=1.758，95%CI=0.896～3.451，P=0.101）不是小腸間質瘤患者預后的獨立危險因素；對于154例原發部位在其他部位的胃腸道間質瘤患者，單因素分析結果顯示肝轉移（χ2=1.290，P=0.256）與其他部位的胃腸道間質瘤患者較差的預后無關。按種族（白種人、黑種人、黃種人）不同，探究肝轉移是否是亞組患者預后的獨立危險因素。共1647例白種人，單因素分析結果顯示：肝轉移（χ2=24.562，P=0.000）與白種人的胃腸道間質瘤患者較差的預后有關，Cox回歸分析結果顯示肝轉移（HR=2.262，95%CI=1.475～3.470，P=0.000）是白種人的胃腸道間質瘤患者預后的獨立危險因素；464例黑種人，單因素分析結果顯示：肝轉移（χ2=52.695，P=0.000）與黑種人的胃腸道間質瘤患者較差的預后有關，Cox回歸分析結果顯示肝轉移（HR=5.467，95%CI=2.953～10.119，P=0.000）是黑種人的胃腸道間質瘤患者預后的獨立危險因素；69例黃種人，單因素分析結果顯示肝轉移（χ2=5.638，P=0.018）與黃種人患者較差的預后有關，Cox回歸分析結果顯示肝轉移（HR=2.654，95%CI=0.896～7.860，P=0.078）不是黃種人的胃腸道間質瘤患者預后的獨立危險因素。

3 討論

本研究顯示，2010—2015年SEER數據庫收集的2684例患者中，191例（7%）患者出現了肝轉移，腫瘤分化差、腫瘤大小＞5 cm、淋巴結轉移是胃腸道間質瘤肝轉移發生的獨立危險因素；腫瘤大小＞5 cm、淋巴結轉移、肝轉移為影響胃腸道間質瘤患者預后的獨立危險因素。亞組分析結果顯示：肝轉移是原發部位在胃、白種人和黑種人的胃腸道間質瘤患者預后的不利影響因素。

關于胃腸道間質瘤肝轉移率的數據較少，Gaitanidis等[10]回顧性分析了SEER數據庫中2757例胃腸道間質瘤患者，有276例患者出現肝轉移，肝轉移率為10%，其結果顯示腫瘤大小、核分裂數、淋巴結轉移為胃腸道間質瘤患者發生肝轉移的獨立危險因素，這一結果與本研究結果都顯示腫瘤大小、淋巴結轉移是肝轉移發生的獨立影響因素。王立平[12]報道腫瘤＞10 cm有復發轉移的潛在危險，這一報道也與本研究SEER數據庫中得出的腫瘤大小是出現肝轉移的獨立影響因素的結果一致。核分裂數的結果不同可能是因為本研究中缺乏原發部位腫瘤的手術信息，另外，KIT基因以及PDGFRA基因突變信息的缺乏都可能導致結果出現不一致。胃腸道間質瘤肝轉移患者中位OS短于非肝轉移患者，差異有統計學意義（χ2=88.003，P＜0.01）。肝轉移與胃腸道間質瘤患者的生存有關，因此肝轉移的及時發現極其關鍵。本研究結果與既往研究均顯示腫瘤大小、淋巴結轉移與胃腸道間質瘤肝轉移風險有關。因此建議對于原發腫瘤大小＞5 cm、出現淋巴結轉移的胃腸道間質瘤患者行肝臟相關影像學檢查。胃腸道間質瘤及胃腸道外間質瘤均可發生肝轉移，主要癥狀有腹部包塊、疼痛、納差、消瘦等，影像學檢查多表現為肝臟單發腫塊，與肝臟分界較清，這有別于實體瘤肝轉移（表現為肝臟多發占位并多呈浸潤性邊界）。胃腸道間質瘤肝轉移患者外周血檢查癌胚抗原和甲胎蛋白多無異常改變，上述資料將對胃腸道間質瘤肝轉移的臨床診斷提供線索[13]。

有關胃腸道間質瘤的預后報道不一，世界衛生組織2000年的報道認為與胃腸道間質瘤預后有關的主要因素為：腫瘤大小、核分裂數、浸潤深度及是否轉移[13]。已經有研究提出以腫瘤大小、核分裂數、腫瘤原發部位這些預后指標定義胃腸道間質瘤的危險度分層，這些指標是根據胃腸道間質瘤的臨床特征而不是生物學機制提出的[5,18]。一項最新關于SEER數據庫的文獻研究顯示淋巴結轉移與胃腸道間質瘤較差的生存預后有關[15]。這與本研究得出的腫瘤大小、淋巴結轉移、肝轉移是影響胃腸道間質瘤預后的結果一致。本研究未顯示核分裂數與患者生存有關，可能原因如下：①研究數據缺乏關于患者手術以及靶向藥物使用相關信息，這些混雜因素在肝轉移組內的不平衡導致結果出現偏差。②KIT基因以及PDGFRA基因突變信息的缺乏也會導致研究結果不一致，有研究顯示KIT基因以及PDGFRA基因突變參與了胃腸道間質瘤疾病的發生與預后[19]。③本研究是一個關于數據庫的研究，不限于某一種族以及某一具體部位，以往研究很可能是限于某一地區、某一具體部位而得出的結論，不同種族、發病部位均會影響核分裂數對患者預后的影響。對此，本研究進行了不同種族、不同發病部位患者預后的亞組分析，亞組分析結果顯示肝轉移是影響患者預后的獨立危險因素，但仍未顯示核分裂數是患者預后的獨立危險因素，故這一潛在偏倚的影響不可忽視。因此，核分裂數結果的不一致可能是由于選擇偏倚、相關信息缺乏引起的，故得出結論會與以往研究不同。酪氨酸激酶抑制劑如伊馬替尼這類分子靶向治療藥物的出現改變了胃腸道間質瘤的治療模式，引發了肝切除手術在胃腸道間質瘤肝轉移治療中價值的爭議[14]。有研究報道胃腸道間質瘤發生轉移的患者使用伊馬替尼，最初的反應率高達76%，在6個月會達到平穩狀態，但是至少50%的患者在治療期間2年內發生獲得性耐藥[6,8]。最近很多研究顯示：與僅使用伊馬替尼治療的患者相比，手術聯合伊馬替尼可顯著延長患者的OS[14-16,20]。

本研究有不足之處，首先本研究是回顧性研究，回顧性研究會存在偏倚。其次，SEER數據庫是較大的數據庫，容易受到編碼錯誤及刪失數據的影響。更重要的是，SEER數據庫缺乏關于KIT和PDGFRA突變狀態、Ki-67、口服靶向藥物伊馬替尼、手術等信息，結果可能會受到影響。盡管這些限制，這一研究會對胃腸道間質瘤發生肝轉移有更好的理解。后期需要更多前瞻性研究探討手術、伊馬替尼、KIT或PDGFRA突變狀態對胃腸道間質瘤肝轉移的發生、預后的影響。胃腸道間質瘤惡性潛能的分子機制仍舊未知，因此還需要有更多的研究探索胃腸道間質瘤轉移與惡性潛能的分子機制。

綜上所述，SEER數據庫中2684例胃腸道間質瘤患者，191例（7%）患者出現了肝轉移。腫瘤大小、淋巴結轉移與肝轉移發生風險有關。對于肝轉移患者，應該在治療和隨訪的過程中加強肝轉移的相關檢查，做到早發現、早治療，一旦確診肝轉移，采取肝切除手術聯合酪氨酸激酶抑制劑如伊馬替尼這類分子靶向治療藥物的綜合治療[17]。