特瑞普利單抗聯(lián)合化療治療尿路上皮癌多發(fā)肺轉(zhuǎn)移1例

馬慧淼，劉猛，程志強(qiáng)#

1北京中醫(yī)藥大學(xué)/中日友好臨床醫(yī)學(xué)院，北京100029

2中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京100029

尿路上皮癌是全球十大腫瘤死亡原因之一。基于順鉑的全身化療仍然是轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的主要治療手段，但仍有30%～50%的晚期尿路上皮癌患者對(duì)順鉑化療無(wú)效。由于化療的不良反應(yīng)較嚴(yán)重，迫切需要一種新的尿路上皮癌的治療方法。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（check-point inhibitor，CPI）的研發(fā)為局部進(jìn)展性、不可切除性和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的治療提供了一種新可能，但不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑如何選擇使用，及其預(yù)測(cè)療效標(biāo)志物仍未確定。本文報(bào)道了1例化療聯(lián)合特瑞普利單抗治療尿路上皮癌多發(fā)肺轉(zhuǎn)移的患者，為臨床醫(yī)生用藥選擇及生物標(biāo)志物檢測(cè)提供一定參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病歷資料

患者女，83歲，2017年12月因“血尿，膀胱彩超檢查發(fā)現(xiàn)膀胱占位性病變，腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）顯示膀胱壁彌漫不均勻增厚，考慮惡性腫瘤”于2018年1月29日于中日友好醫(yī)院行膀胱鏡+經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)取病理，病理（膀胱）診斷為高級(jí)別浸潤(rùn)性乳頭狀尿路上皮癌。2018年2月6日行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT檢查顯示膀胱各壁不均勻增厚合并軟組織密度影，葡萄糖高代謝，考慮惡性病變。影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)其他部位轉(zhuǎn)移。2018年3月1日腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)無(wú)異常。患者于2018年3月5日全身麻醉下行腹腔鏡根治性膀胱切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)+左右輸尿管同側(cè)皮膚造口術(shù)。術(shù)后病理（膀胱+子宮雙附件）診斷為膀胱高級(jí)別浸潤(rùn)性尿路上皮癌（侵至肌層、累及膀胱三角區(qū)和尿道、尿道及雙側(cè)輸尿管斷端凈）、淋巴結(jié)未見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌（左髂動(dòng)脈旁0/3、右髂動(dòng)脈旁0/1、左閉孔0/6、右閉孔0/5）、子宮平滑肌瘤、萎縮性子宮內(nèi)膜、宮頸及宮頸內(nèi)膜慢性炎癥、雙附件未見(jiàn)明顯病變。術(shù)后病理分期為pT2N0M0Ⅱ期，術(shù)后未行其他治療。

患者于2019年3月，因腹脹1月余來(lái)我院復(fù)查，2019年3月8日腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)顯示：糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）為43.80 U/ml，細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）為28.22 ng/ml，其余腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)均正常。2019年3月16日復(fù)查CT顯示膀胱術(shù)后；雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；雙側(cè)腎盂擴(kuò)張，雙側(cè)腎盂及輸尿管引流術(shù)后；腹盆腔大量積液；雙側(cè)腹股溝腫大淋巴結(jié)。患者于2019年3月29日住院以進(jìn)一步治療。查體：神志清楚；全身皮膚黏膜無(wú)黃染，無(wú)皮疹；雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大；呼吸音粗，未聞及干濕啰音；腹部膨隆，移動(dòng)性濁音（+）；雙下肢無(wú)浮腫；營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查（nutrition risk screening，NRS）評(píng)分為0分，卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分為60分，體力狀況評(píng)分（performance status，PS）評(píng)分為2分。2019年3月30日腹部超聲顯示：腹腔可見(jiàn)片狀液性無(wú)回聲區(qū)，最深約7.7 cm。2019年4月1日腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)顯示：神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）為17 ng/ml，CA19-9為 34.60 U/ml，CYFRA21-1為 47.31 ng/ml，鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）為4.4 μg/L，其余腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)均正常。2019年4月2日復(fù)查胸、全腹、盆腔CT顯示：雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤較2019年3月16日明顯增多（圖1）、膀胱術(shù)后、腹盆腔積液、雙側(cè)腹股溝腫大淋巴結(jié)、皮下軟組織水腫。臨床分期為T4NxM1Ⅳ期。實(shí)體瘤825基因檢測(cè)結(jié)果：樣本中共檢測(cè)到3個(gè)基因突變，分別為ATR錯(cuò)義突變、NF1無(wú)義突變和PPM1D移碼突變，MLH1、MSH2、MSH6、PMS2基因未見(jiàn)突變，腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）為2.15/Mb。

2019年4月4 日至2019年6月19日患者于中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科行吉西他濱+卡鉑（GP方案）+免疫治療4個(gè)周期，具體如下：第1、8天，吉西他濱1000 mg，靜脈滴注；第1天，卡鉑300 mg，靜脈滴注，21天為1個(gè)周期；聯(lián)合程序性死亡受體1（programmed cell death1，PDCD1，也稱PD-1）抗體，第1天，特瑞普利單抗240 mg，靜脈滴注，21天為1個(gè)周期。于2019年5月22日復(fù)查CT顯示：雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤較2019年4月2日明顯縮小，部分形成空洞（圖2）；膀胱術(shù)后；腹盆腔積液變化不明顯；雙側(cè)腹股溝腫大淋巴結(jié)，變化不明顯；皮下軟組織水腫。住院期間接受貝伐珠單抗200 mg腹腔灌注1次及腹腔穿刺引流治療，間斷引流腹腔積液近10 000 ml，于第3周期化療+免疫治療后腹腔積液消失。患者使用4個(gè)周期化療+免疫治療后，給予單藥特瑞普利單抗240 mg，21天為1個(gè)周期維持治療，現(xiàn)患者在治療隨訪中。患者于第2個(gè)周期免疫治療后出現(xiàn)輕微乏力，2天后癥狀消失，無(wú)其他不良反應(yīng)及不適，治療3個(gè)周期后患者KPS評(píng)分為90分。

圖1 治療前胸部CT顯示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤

圖2 化療+免疫治療 4個(gè)周期后胸部CT顯示病灶明顯縮小，部分形成空洞

2 討論

膀胱尿路上皮癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，根據(jù)腫瘤肌層浸潤(rùn)情況和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，分為非肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌、肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，其中肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，早期治療方法主要包括膀胱部分切除術(shù)和根治性膀胱切除術(shù)。以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案是目前轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的治療標(biāo)準(zhǔn)，吉西他濱+順鉑轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的一線化療方案，但若患者一般狀態(tài)差、腎功能不全等，并不適合使用順鉑。Galsky等[1]研究顯示，PS為2分、肌酐清除率＜60 ml/min、神經(jīng)病變程度≥2，和（或）聽(tīng)力降低2級(jí)，不適合使用順鉑，這樣的患者可考慮選擇基于卡鉑的聯(lián)合化療方案，患者的總生存期可達(dá)14個(gè)月[2]。本文患者為膀胱高級(jí)別浸潤(rùn)性尿路上皮癌，行根治性膀胱切除術(shù)后復(fù)發(fā)，發(fā)現(xiàn)多發(fā)肺轉(zhuǎn)移，考慮患者的身體狀態(tài)差，因此，選用吉西他濱+卡鉑的化療方案。

免疫療法的使用徹底改變了對(duì)局部進(jìn)展性、不可切除性和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的管理，鑒于其對(duì)膀胱尿路上皮癌的有效作用，目前包括阿特珠單抗、阿維魯單抗、得瓦魯單抗、納武單抗和派姆單抗共5種不同的免疫治療藥物獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療無(wú)法使用鉑類化療藥物治療的晚期尿路上皮癌患者，這些藥物的耐受性一般都很好，與化療不良反應(yīng)較嚴(yán)重的情況有很大的不同，其中PD-1抗體派姆單抗、阿特珠單抗可作為一線方案[3]。但在一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，派姆單抗是唯一優(yōu)于化療的藥物，因此，應(yīng)將派姆單抗作為CPI的首選。目前，國(guó)產(chǎn)的PD-1抑制劑——特瑞普利單抗針對(duì)尿路上皮癌已經(jīng)在中國(guó)正進(jìn)行了Ⅱ期多中心臨床試驗(yàn)，已經(jīng)初步看到其對(duì)于前期治療失敗的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的臨床療效[4]。目前，暫無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明化療聯(lián)合免疫治療尿路上皮癌的優(yōu)勢(shì)，對(duì)膀胱癌的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)一步探索中。本文患者使用吉西他濱+卡鉑+特瑞普利單抗治療3個(gè)周期后肺轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，且患者耐受性良好，表明化療聯(lián)合特瑞普利單抗免疫治療可為晚期尿路上皮癌提供新的一線治療方案。研究顯示，化療藥物可激活免疫原性細(xì)胞的死亡，改變腫瘤微環(huán)境，新抗原的產(chǎn)生可以激活腫瘤免疫，促進(jìn)細(xì)胞毒性療法與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)調(diào)作用[5]。此外，細(xì)胞毒性治療可以刺激T細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而增強(qiáng)治療效果[6]。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的預(yù)測(cè)標(biāo)志物是目前臨床研究的重點(diǎn)，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的探索性分析表明，程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷、錯(cuò)配修復(fù)基因、基于基因表達(dá)的分子亞型[3]在尿路上皮癌患者中可能具有一定的預(yù)測(cè)和（或）預(yù)后價(jià)值。但目前仍沒(méi)有確定臨床有用生物標(biāo)志物，不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑針對(duì)不同腫瘤治療效果的生物標(biāo)志物也可能不同。PD-L1表達(dá)是免疫檢查點(diǎn)抑制劑生物標(biāo)志物中研究最全面的，但不同研究結(jié)果顯示，對(duì)于尿路上皮癌，免疫抑制劑治療效果與PD-L1表達(dá)相關(guān)性存在一定爭(zhēng)議[7-8]。TMB表示一份腫瘤樣本中，基因組上的外顯子編碼區(qū)每Mb堿基中發(fā)生置換、插入、缺失的體細(xì)胞突變總和。已有臨床試驗(yàn)表明，TMB水平較高的腫瘤患者使用CPI的獲益較好，TMB升高與總生存期延長(zhǎng)有關(guān)[9]。POPLAR及OAK研究顯示，TMB≥16的非小細(xì)胞肺癌患者，可以從阿特珠單抗治療中明顯獲益。在一項(xiàng)關(guān)于阿特珠單抗治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的Ⅱ期試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，TMB與較長(zhǎng)的總生存期相關(guān)[10]。IMvigor210試驗(yàn)檢測(cè)了150例患者共315個(gè)腫瘤相關(guān)基因，結(jié)果顯示，免疫抑制劑應(yīng)答患者的TMB更高（12.4/Mbvs6.4/Mb；P＜0.01）[11]。本文患者基因檢測(cè) TMB（2.15/Mb）并不高，由此可見(jiàn)，不同藥物的相關(guān)免疫預(yù)測(cè)因子或有不同，單獨(dú)TMB并不能作為CPI反應(yīng)有效的預(yù)測(cè)因子，臨床上檢測(cè)TMB結(jié)果較低暫不能影響醫(yī)生推薦使用CPI的決策。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)晚期尿路上皮癌患者對(duì)CPI療效的預(yù)測(cè)標(biāo)志物是患者精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵，多項(xiàng)結(jié)果的綜合評(píng)價(jià)可能更有助于指導(dǎo)臨床篩選，新的適于臨床的預(yù)測(cè)標(biāo)志物等待發(fā)現(xiàn)。