生死時速，追擊疾病元兇

譚媛媛

19世紀，有一個“殺人狂魔”游蕩在世界上，無論是西方還是東方，它所過之處，到處是慘叫哀嚎、尸橫遍野。在中國，人們一碰到它，從腳底到膝蓋的整只小腿都會發(fā)麻，全身無力，死者不計其數(shù)。在歐洲，每隔十年左右，“殺人狂魔”就會出現(xiàn)，收割走上萬人的生命。兇手究竟是誰，我們就沒有辦法逮捕它嗎？

首次逮捕“兇手”

英國倫敦的約翰·斯諾醫(yī)生最先抓住了“兇手”。1854年夏季，斯諾醫(yī)生的診所又迎來了“熟悉”的病人，他們面色蒼白、下肢無力、小腹絞痛、上吐下瀉，許多病人在看完病后沒多久就在家中死去了，但他們的家人和鄰居又成了新的病人。

冠狀病毒

斯諾決定“跟蹤”病人，找到讓他們發(fā)病的“元兇”。斯諾來到患病人數(shù)最多的蘇荷區(qū)，挨家挨戶詢問了病人的病情和日常活動情況，然后在倫敦地圖上，將他了解到的病人的居住地和對應的病死人數(shù)標了出來。斯諾發(fā)現(xiàn)，病人的居住區(qū)域很集中，死亡區(qū)域也相對集中，“殺人狂魔”只活躍在一個地方，那就是布勞德大街的一口水井！原來，病人洗浴后的污水會排放到水井中，健康人飲用了井水就會染病。

在斯諾的建議下，市政廳關(guān)閉了連接布勞德水井與泰晤士河的水泵，之后，倫敦又開展了大規(guī)模的地下水道改造工程，將倫敦的污水排放系統(tǒng)和飲用水系統(tǒng)徹底分開了，肆虐倫敦幾十年的“殺人狂魔”——霍亂弧菌失去了它最好用的藏身之所。

倫敦的“兇手”被端了老巢，但它還會不會卷土重來呢？這是防不勝防的，只有找到“兇手”的發(fā)源地才能真正從源頭消滅它。這個問題用斯諾的方法是解決不了的，畢竟沒辦法跟蹤世界各地病人的行蹤。那么應該怎么查呢？

分子流行病學“緝兇”

我們知道，包括病毒在內(nèi)的所有地球生物，在復制繁殖后代時都會將自己的遺傳物質(zhì)（基因）傳遞下去，以此來“延續(xù)”自己的生命。而親代的基因到了下一代的體內(nèi)后，又會發(fā)生不同程度的突變，以此來保證自身的“獨特性”。這樣，我們只要找到擁有最原始的或者變化最小的基因組的病菌，也就找到了源頭。

現(xiàn)在，想得到病菌的基因組數(shù)據(jù)已經(jīng)很容易了，只需要采集患者的一口唾液或者一點血樣，放在基因測序儀里，幾個小時就能獲得病菌的全部基因圖譜，并且，通過互聯(lián)網(wǎng)，世界各國的科學家們都能共享這些數(shù)據(jù)。因此，通過基因溯源的分子流行病學就成為了現(xiàn)代疾病“緝兇”的一大利器。

2014年，英國維爾康姆基金會桑格研究所的科學家們就用分子流行病學的方法找到了霍亂弧菌的發(fā)源地。他們從來自世界不同地區(qū)的霍亂患者體內(nèi)，包括已去世的患者體內(nèi)采集到數(shù)千個霍亂弧菌樣本，對所有樣本進行了基因測序。然后挨個比較不同菌株的基因組中單個堿基（基因的基本組成單位）的差異，兩個菌株基因組之間的單堿基差異越小，它們之間的親緣關(guān)系就越密切。

將所有菌株按親緣關(guān)系遠近分類后，還要運用數(shù)據(jù)分析方法計算不同基因變異的先后順序等，最后科學家就繪制出了一幅“菌株發(fā)育樹”圖。在圖上，我們可以看出不同地區(qū)不同人群體內(nèi)的霍亂弧菌之間的親緣關(guān)系，以及它們比較具體的“分家”時間。

科學家們發(fā)現(xiàn)，來自南亞的霍亂患者身上的細菌是“老祖宗”的直系后代。這表明，霍亂弧菌的發(fā)源地很可能在南亞地區(qū)，進一步調(diào)查發(fā)現(xiàn)，位于印度、孟加拉國和緬甸交界地帶的孟加拉灣水域很可能是霍亂弧菌最初的“發(fā)家之地”。

追擊冠狀病毒

2003年，人類感染了一種新型冠狀病毒——SARS病毒，疾病迅速在人群間傳播開來，因為缺乏對它的免疫力和針對性藥物，許多人因染病去世了。SARS病毒此前從未在人類體內(nèi)出現(xiàn)過，現(xiàn)在它是從哪兒冒出來的？分子流行病學再次為解答這些問題出動了。

英國桑格研究所的科學家繪出的霍亂弧菌的傳播途徑

冠狀病毒是一類廣泛存在于蝙蝠和鳥類等多種動物體內(nèi)的病毒，科學家把它們分為4種類型，其中α和β類冠狀病毒只感染哺乳動物，SARS病毒就屬于β類冠狀病毒。為了找到它的起源，科學家分析了多種哺乳動物體內(nèi)的SARS病毒基因組數(shù)據(jù)，比如人類、蝙蝠、貍貓、浣熊和豬身上的SARS病毒數(shù)據(jù)，然后分析基因組里各個堿基的異同點，由此得出病毒的歷史家譜樹。

分析結(jié)果表明，與SARS病毒最相似也最古老的病毒存在于蝙蝠體內(nèi)，想找到SARS病毒的源頭，還是要在蝙蝠中找。為了找到SARS病毒的原始宿主，中科院武漢病毒所石正麗團隊在近十年的時間里走遍了中國28個省市。2011年，他們在云南省一個偏僻的洞穴中發(fā)現(xiàn)了一群中華菊頭蝠，通過測序及序列比對，發(fā)現(xiàn)該蝙蝠種群體內(nèi)的SARS樣冠狀病毒與SARS病毒非常相似。這些病毒含有SARS病毒的全部基因組分，也就是說，正是這些病毒某次偶然的基因重組最終產(chǎn)生了能感染人類的SARS病毒。

2020年，SARS病毒的“近親”——新冠病毒再次襲擊了人類，科學家目前對它的真正源頭還沒有定論。追擊疾病“真兇”的道路任重而道遠，但我們已經(jīng)擁有了最有效的方法，只要收集到更多更全面的研究資料，“真兇”將會真正揭曉。

為癌癥尋找病因

分子流行病學還可以應用于類似癌癥這樣的慢性非傳染病研究。

癌癥是種慢性病，從暴露于致癌物到產(chǎn)生癌癥，可以長達數(shù)十年之久。目前在世界各地，尤其是在發(fā)達國家，癌癥已經(jīng)是人類死亡的主要原因之一。

癌癥的發(fā)生主要是由于身體細胞受到環(huán)境中的化學因子（如黃曲毒素、砷等化學致癌物）、物理因子（如輻射線）及生物因子（如B型肝炎、HIV病毒）等因素的刺激，造成基因遺傳物質(zhì)的改變并引發(fā)細胞增殖，而使正常細胞發(fā)展成癌細胞。癌細胞會不斷的增生而影響到正常的生理機能，最后奪走生命。

癌變的過程一般可以劃分成三個階段：起始階段、促進階段及擴張階段。而每一階段很可能是由不同的外來環(huán)境因子及不同的內(nèi)在因子引起的，并且牽涉到許多不同的生化機制及遺傳基因。目前已知有許多基因毒殺性致癌物，可以直接或間接與細胞內(nèi)的大分子如染色體、核糖核酸以及蛋白質(zhì)等結(jié)合，此種結(jié)合可能會引起基因突變、基因表達異常及其他造成基因異常的可能性。

因此，我們可利用最新的生物技術(shù)如單株抗體及免疫學方法，來定量某一種化學致癌物與細胞內(nèi)大分子鍵結(jié)的情形，以建立某一特定化學致癌物與人類癌癥發(fā)生的關(guān)系。這種方法同時也可以被用于找出特異體質(zhì)的人，即他們對某些特定的化學致癌物特別敏感。因此這類的分子流行病學研究，可以提供癌癥致因等許多寶貴的信息，并可供作預防措施的參考。