重組人血管內皮抑素聯合化療對晚期非小細胞肺癌的療效觀察

宋延海，王海霞，薛玉男

丹東市第一醫院腫瘤內科，遼寧 丹東 118000

肺癌是呼吸系統常見的惡性腫瘤，病死率較高，長期吸煙和環境污染為其主要病因[1-3]。肺癌的主要類型為非小細胞肺癌，多數患者診斷時已處于晚期而失去手術機會?；熓峭砥诜切〖毎伟┲委煹闹匾侄蝃4-5]，但是，單純化療的療效較差。抗腫瘤靶向藥物的不斷發展為非小細胞肺癌的治療提供了新的手段。重組人血管內皮抑素是中國自主研發的一種能夠抑制血管生成、減少腫瘤血供的新型人血管內皮抑制藥物，具有抗血管生成等抗腫瘤效應[6]。本研究觀察重組人血管內皮抑素與化療聯合應用于晚期非小細胞肺癌的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2015年12月丹東市第一醫院收治的晚期非小細胞肺癌患者。納入標準：①均經病理學確診；②血常規、肝腎功能正常，卡氏功能狀態評分＞60分；③具有計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）可測量的病灶；④未接受過手術、化療及放療。排除標準：①存在遠處轉移；②合并其他惡性腫瘤；③臨床資料不全。根據納入和排除標準，本研究共納入80例晚期非小細胞肺癌患者，根據治療方法的不同分為觀察組（采用重組人血管內皮抑素聯合化療）和對照組（采用單純化療），每組40例。觀察組中，男25例，女15例；年齡45～70歲，平均（54.2±4.6）歲；病理類型：腺癌24例，鱗狀細胞癌16例；臨床分期：ⅢB期18例，Ⅳ期22例。對照組中，男27例，女13例；年齡43～72歲，平均（54.8±5.1）歲；病理類型：腺癌20例，鱗狀細胞癌20例；臨床分期：ⅢB期17例，Ⅳ期23例。兩組患者的性別、年齡、病理類型和臨床分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者采用吉西他濱+奈達鉑（GP）化療方案進行治療：吉西他濱1000 mg/m2，第1天，第8天；奈達鉑80 mg/m2，第1天。觀察組患者采用重組人血管內皮抑素聯合GP化療方案進行治療，其中，重組人血管內皮抑素7.5 mg/m2，第1～14天；GP化療方案同對照組；21天為1個療程，化療2個療程后評價療效，對有效及穩定的患者繼續予以2～4個療程的化療。化療期間，兩組患者均接受止吐、營養支持等對癥支持治療。

1.3 觀察指標

依據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[7]評價近期療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。比較兩組患者的無進展生存期（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。其中，PFS指從化療開始至疾病進展的時間，若患者死亡或失訪則記錄最后一次的PFS時間。OS指從化療開始至患者死亡或末次隨訪時間，若患者未死亡或失訪則記錄最后一次的隨訪的時間?；熃Y束后，采用門診復查、電話的形式對全部患者進行隨訪，末次隨訪時間為2018年6月30日。

1.4 統計學分析

采用SPSS 17.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或秩和檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

兩組患者的近期療效比較，差異有統計學意義（Z=2.882，P＜0.01）；觀察組患者的ORR、DCR分別為45.0%（18/40）和92.5%（37/40），均高于對照組患者的22.5%（9/40）和70.0%（28/40），差異均有統計學意義（χ2=4.528、6.646，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 不良反應發生情況的比較

兩組患者均發生了胃腸道反應（惡心、嘔吐）、輕度肝腎功能不全、骨髓抑制（白細胞減少、血小板減少）和心電圖改變。觀察組中，2例患者的心電圖改變為ST段輕度下移，經治療后好轉。兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者均未發生嚴重的不良反應，無死亡病例。（表2）

表2 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

2.3 生存情況的比較

截至隨訪結束，觀察組患者的中位PFS為9.0個月（95%CI：5.745～12.255），長于對照組患者的5.7個月（95%CI：4.133～7.267），差異有統計學意義（χ2=4.701，P＜0.05）（圖1）。觀察組患者的中位OS為 18.9 個月（95%CI：10.522～27.278），明顯長于對照組患者的12.0個月（95%CI：7.318～16.682），差異有統計學意義（χ2=7.802，P＜0.01）（圖2）。

圖1 觀察組（n=40）和對照組（n=40）晚期非小細胞肺癌患者的無進展生存曲線

圖2 觀察組（n=40）和對照組（n=40）晚期非小細胞肺癌患者的總生存曲線

3 討論

緩解臨床癥狀、延緩疾病進展和改善生活質量是晚期非小細胞肺癌的主要治療目的，而單純化療的效果并不理想，有研究者采用第三代含鉑化療方案作為一線治療，ORR僅為24%，中位PFS為6個月，中位OS為13個月[8]，其結論與本研究結果類似。腫瘤靶向藥物的發展為晚期非小細胞肺癌提供了新的治療方案，重組人血管內皮抑素作為腫瘤靶向藥物，其作用靶點為腫瘤血管內皮細胞，作用機制為影響血管內皮生成因子的傳導途徑及基質金屬蛋白酶的活性，干擾內皮細胞的增殖和轉移，抑制轉移部位新血管的形成，減少內皮細胞間的接觸，易化化療藥物對腫瘤細胞的作用[9]。因此其與化療藥物的協同作用能夠更好地發揮抗腫瘤的作用[10-11]。有研究認為，重組人血管內皮抑素等抗血管藥物能使腫瘤內扭曲混亂的血管網正?；?，使抗腫瘤藥物到達腫瘤細胞發揮作用，提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性[12]。另一方面，重組人血管內皮抑素不同于細胞毒性藥物，可選擇性地作用于腫瘤血管內皮細胞，對正常細胞無作用，且內皮細胞的基因型穩定，不易發生突變，因此，不易產生耐藥性[13-14]。

本研究中，觀察組患者的ORR和DCR均高于對照組，表明重組人血管內皮抑素聯合化療相較于單純化療能更好地殺滅腫瘤細胞，增強近期療效，與部分研究的結論相符[15]。一項對49例晚期非小細胞肺癌患者的研究結果表明接受重組人血管內皮抑素聯合化療的患者的DCR和PFS均明顯高于接受單純化療的患者[16]，與本研究結論相符，本研究中，觀察組患者的中位PFS和中位OS均長于對照組。有研究發現，經重組人血管內皮抑素聯合化療后，患者的病灶出現壞死和空洞，且空洞不同于腫瘤自然生長壞死形成的厚壁空洞[17]，此類空洞的血管內皮細胞數量少，毛細血管通透性低，處于供血不足的狀態，因此，空洞表明腫瘤病灶內部供血不足，是重組人血管內皮抑素聯合化療治療后的表現[18-19]，這也印證了重組人血管內皮抑素對腫瘤血管生成的抑制作用。

本研究中，重組人血管內皮抑素、化療藥物所引起的不良反應均較輕微，兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＜0.05），表明分子靶向藥物和化療藥物引起的不良反應影響晚期非小細胞肺癌的治療效果[20-21]。

綜上所述，重組人血管內皮抑素聯合化療治療晚期非小細胞肺癌，不僅能明顯改善患者的近期療效，延長遠期生存時間，而且不增加不良反應，相較于單純化療具有明顯優勢。