等離子電切術聯合絲裂霉素C及干擾素-α膀胱灌注化療治療淺表性膀胱癌的療效及預后分析

謝淼，沙文，崔慶明，易海鵬，毛國強，紀傳彪，柳林，蘆才廣，武新威

濮陽市油田總醫院泌尿外科，河南 濮陽 457001

淺表性膀胱癌（superficial transitional cell carcinoma，STCC）約占膀胱癌的80%，臨床上多采取保留膀胱的手術治療[1]。膀胱腫瘤等離子電切術（plasma kinetic resection for bladder tumor，PKRBT）是其中一種治療方式，其切割時組織表面溫度可維持在40～70℃，對周圍組織影響小，熱輻射低，切割精準且不粘刀，微創、高效且安全可行，STCC患者經PKRBT保留膀胱的手術治療療效可靠，預后均相對肯定，但局部轉移風險高，術后易復發[2-3]。PKRBT術后灌注化療可徹底殺滅腫瘤細胞，降低術后復發風險，在延長生存期上亦有一定優勢，但受灌注化療療效、藥物安全性等因素影響，STCC患者灌注化療方案仍無統一標準[4-5]。鑒于此，本研究旨在探討PKRBT聯合絲裂霉素C（mitomycin C，MMC）及干擾素-α（interferon-α，IFN-α）膀胱灌注化療治療STCC的療效及對預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年1月至2017年12月在濮陽市油田總醫院接受PKRBT治療的STCC患者的病歷資料。納入標準：①符合STCC診斷要求[6]，并經手術病理活檢證實；②生存時間＞12個月；③既往無STCC治療史，均為首診STCC。排除標準：①合并STCC外的其他惡性腫瘤；②術后灌注化療方案非MMC或MMC聯合IFN-α；③合并嚴重心、肝、腎等重要器官功能障礙；④合并凝血功能障礙；⑤合并化療禁忌證；⑥膀胱灌注化療周期中斷。根據納入、排除標準，共納入STCC患者110例，按灌注化療方案不同分為對照組（MMC灌注化療，n=69）及觀察組（MMC+IFN-α灌注化療，n=41）。對照組中，男36例，女33例；年齡45～71歲，平均（59.12±6.01）歲；病程1～19年，平均（10.17±4.69）年；腫瘤直徑0.61～4.57 cm，平均（2.08±0.52）cm；臨床分期：Ta期33例，T1期36例；腫瘤分級：G1級40例，G2級25例，G3級4例。觀察組中，男22例，女19例；年齡47～75歲，平均（58.55±6.87）歲；病程 1～18年，平均（10.29±4.15）年；腫瘤直徑 0.59～4.48 cm，平均（2.10±0.61）cm；臨床分期：Ta期23例，T1期18例；腫瘤分級：G1級20例，G2級17例，G3級4例。兩組患者性別、年齡、病程、腫瘤直徑、臨床分期、腫瘤分級比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療及隨訪方法

所有患者均行PKRBT治療，設備為等離子雙極內窺鏡系統，術中依據腫瘤大小、位置等選擇對應方式電切，一般基底部細、體積小的腫瘤組織可直接電切基底組織，直至淺肌層，若腫瘤體積較大則從腫瘤表面由遠至近電切，直至淺肌層，切除基底組織送病理檢查，電灼腫瘤基底周圍2 cm的膀胱黏膜。術后均常規留置三腔F20 Foley’s導尿管，并即刻給予膀胱灌注化療。對照組患者膀胱灌注化療方案為340 mg MMC，將其溶于50 ml生理鹽水中，每周1次，每次120 min，囑患者每30分鐘更換體位，連續化療8周后將化療頻率改為每月1次。觀察組患者膀胱灌注化療方案為40 mg MMC+300萬單位IFN-α，溶于50 ml生理鹽水中，化療頻率、體位變更等參照對照組。兩組患者術后均進行定期隨訪，首年每3個月1次，次年調整為每6個月1次，復查項目為膀胱鏡或膀胱B超，以死亡、失訪為隨訪終點事件。

1.3 觀察指標

統計兩組患者手術及灌注化療相關不良反應，并綜合臨床病歷、隨訪記錄、門診復查記錄等計算兩組患者生存情況。

1.4 統計學分析

采用SPSS 17.0軟件進行數據處理，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或連續校正χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank法比較生存情況。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 手術并發癥發生情況的比較

兩組患者均順利完成手術，觀察組患者手術相關并發癥總發生率為14.63%（6/41），與對照組的15.94%（11/69）比較，差異無統計學意義（χ2=0.034，P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者手術并發癥發生情況[n（%）]

2.2 灌注化療藥物相關不良反應發生情況的比較

觀察組患者發生骨髓抑制3例（2例白細胞減少及1例血小板減少），2例消化道反應（口腔炎、惡心嘔吐各1例），未見心臟毒性及肝腎功能異常，不良反應總發生率為12.20%（5/41）；對照組患者發生骨髓抑制4例（白細胞減少及血紅蛋白降低各2例），1例消化道反應（惡心嘔吐），2例乏力，1例心臟毒性（一過性心率過速），不良反應總發生率為11.59%（8/69）；兩組患者灌注化療藥物相關不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.044，P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者灌注化療藥物相關不良反應發生情況[n（%）]

2.3 生存情況的比較

觀察組隨訪時間為14～113個月，平均（69.71±39.82）個月，對照組隨訪時間為15～110個月，平均（68.39±40.11）個月，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。隨訪期間對照組復發31例，無復發生存率為40.10%，觀察組復發5例，無復發生存率為87.40%，觀察組復發率低于對照組（P＜0.05），經Log-rank分析，觀察組患者無復發生存情況明顯優于對照組，差異有統計學意義（χ2=8.932，P=0.003）。（圖1）

圖1 觀察組（n=41）與對照組（n=69）患者的無復發生存曲線

3 討論

STCC是以種植性、多病灶性為主要臨床表現的非基層浸潤性膀胱癌，術后局部轉移風險高，極易復發，且研究指出，對于STCC患者，術后復發可加重腫瘤惡性程度及浸潤深度[7]。PKRBT雖能在保留膀胱基礎上盡可能消除病灶，但電切不徹底，術后膀胱壁內仍存在殘余腫瘤細胞，臨床為進一步殺滅腫瘤細胞多輔以膀胱灌注化療[8]。MMC是STCC術后灌注化療的常用藥物，MMC作為細胞周期的非特異性藥物，可作用于細胞分裂的各個周期，尤其對DNA合成后期、有絲分裂期敏感，通過阻止有絲分裂抑制腫瘤細胞生長，被應用于多種腫瘤疾病，臨床獲益已明確[9]。但結合既往研究，PKRBT后采用吡柔比星化療雖能取得一定獲益，但仍未達滿意效果[10]。

IFN-α作為生物反應調節劑，可發揮抗病毒等多種作用，對腫瘤細胞有強烈殺傷作用，也是臨床相對常用的膀胱灌注化療藥物[11]。研究指出，IFN-α不僅可促進腫瘤內血管系統分化成熟，抑制腫瘤細胞惡性生長，并能增強化學藥物療效。近年來，多數研究指出聯合用藥在降低術后復發中發揮更顯著的優勢[12]。且當前關于MMC聯合IFN-α用于STCC PKRBT后的臨床報道相對少見。本研究顯示，兩組患者手術相關并發癥發生率、灌注化療藥物相關不良反應發生率比較，差異均無統計學意義，提示聯合用藥可在不增加藥物不良反應風險的基礎上強化療效。既往研究亦證實，IFN-α不僅可直接殺傷腫瘤細胞，阻滯腫瘤病灶內血管新生，作為免疫抑制劑，其還可通過對自然殺傷（natural kill，NK）細胞、淋巴細胞、單核巨噬細胞的活化作用，通過免疫應答清除腫瘤細胞；同時，其還可干擾腫瘤細胞內腫瘤DNA合成及轉錄，抑制腫瘤細胞增殖[13]。因此，IFN-α聯合MMC或能發揮一定協同抗癌作用，從而獲取更佳的抗癌效應。

同時，研究還顯示，基于兩組隨訪時間具有可比性的條件下，觀察組復發率低于對照組，無復發生存曲線優于對照組，提示聯合用藥在降低術后復發率、延長無復發生存時間上優勢顯著。這與李金乾等[14]的報道結論存在一定相似之處，其報道MMC聯合IFN-α可顯著降低復發率，且不增加不良反應發生風險。究其原因，PKRBT后即刻行膀胱灌注化療不僅可防止術中殘余腫瘤細胞種植，大量蒸餾水的存在亦可加速膀胱內腫瘤細胞脹裂死亡，從而減少殘余腫瘤細胞種植于電切創面所引起的術后復發；且IFN-α在后期化療中，亦可通過對化療藥物療效的強化作用及藥物自身對腫瘤細胞惡性生長的抑制作用降低復發風險。

綜上所述，PKRBT聯合MMC及IFN-α膀胱灌注化療治療STCC療效佳，可顯著降低術后復發風險，且未增加藥物不良反應，值得臨床重視。但本研究也存在一定局限性，如樣本量小且均為同一醫院STCC患者，數據代表性欠佳，加之仍存在一定混雜因素，因此，PKRBT聯合MMC及IFN-α膀胱灌注化療治療STCC的療效及預后仍有極大深入探究空間。