不同粘度羥丙甲纖維素對鹽酸二甲雙胍體外溶出度影響研究

楊芹 唐瓊 朱鳳姝 孫文 張春紅（江蘇豪森藥業集團有限公司，江蘇連云港222000）

0 引言

隨著近年來我國2型糖尿病患者數量的增加，鹽酸二甲雙胍作為一種常用的口服降壓藥，其應用量也日益增加[1]。鹽酸二甲雙胍能夠通過抑制肝糖的異生，降低機體肝臟組織葡萄糖輸出，進而達到促進外周胰島素靶組織攝取和利用葡萄糖的效果[2]。羥丙甲纖維素（HPMC）是一種非離子型纖維素混合醚，屬于半合成、不活躍、粘彈性聚合物，多被用于作為口服藥物的敷料或者賦型劑，目前被用于鹽酸二甲雙胍緩釋片的緩釋材料。相關研究顯示，不同粘度的HPMC會對藥物的體外溶出度產生影響，故而本文將就不同粘度羥丙甲纖維素制備鹽酸二甲雙胍緩釋片時對其溶出度的影響情況進行分析，為提高藥物治療效果，降低不良反應發生提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料

本次研究所用鹽酸二甲雙胍為山東科源制藥有限公司生產；美國陶氏化學生產的不同粘度（K100、K4M、K15M、K100M）羥丙甲纖維素；安徽山河藥用輔料股份有限公司生產的微晶纖維素以及羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂；磷酸二氫鉀、氫氧化鈉均購自于天津自福晨化學試劑有限公司。

1.2 儀器

天津泰斯特儀器有限公司出品的FW177型粉碎機；北京航空制造工程研究所出品的HLSH2-6 型濕法制粒機；泰州天泰制藥機械廠出品的YK-60型搖擺顆粒機以及VH-5型混合機；天津精天電子儀器有限公司出品的YP300IN型電子精密天平；創志機電科技發展有限公司出品的FLZB1.5型流化床；北京國藥龍立科技有限公司出品的DP/30型單沖壓片機；天津天大天發科技有限公司出品的RCZ08M和RZQ8D型溶出儀；北京普析通用儀器有限責任公司出品的Tu-1901 型紫外可見分光光度計。

1.3 方法

1.3.1 不同粘度羥丙甲纖維素制備鹽酸二甲雙胍片（見表1）

表1 不同粘度羥丙甲纖維素制備鹽酸二甲雙胍片處方（g）

根據設計好的處方來制備鹽酸二甲雙胍緩釋片，首先使用粉碎機將準備好的原料藥物充分粉碎，精準稱取所需的各種輔料。將稱取好的HPMC、鹽酸二甲雙胍以及微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉等材料置入到濕法制粒機內，開啟設備的底漿和側漿預混合功能，混合3min后加入適量純水進行濕整粒。將制備好的濕顆粒放置到流化床內進行干燥處理，在將干燥后的顆粒采用搖擺顆粒劑進行干整粒。將制備好的鹽酸二甲雙胍干顆粒和硬脂酸鎂共同放入到混合機內混合10min。按照每片含鹽酸二甲雙胍0.5g的標準計算成品片重，再將制備好的混合藥料按照標準片重來壓片處理。

1.3.2 溶出度測定

首先取磷酸二氫鉀6.8g與氫氧化鈉0.9g置入瓶內，再向瓶內加入適量的純凈水將其液體定容至1000ml，即得到pH6.8 的緩沖液作為研究用溶出介質。取適量制備好的鹽酸二甲雙胍緩釋片，根據《中國藥典（2015版）》[3]通則0931第二法關于溶出度和釋放度的測定方法進行鹽酸二甲雙胍緩釋片溶出度的測定。即取制備好的溶出介質1000ml，以100r/min 速度離心處理，分別在1h、3h 和6h、10h 時抽取溶液10ml 進行濾過處理，同時繼續補充與溶出介質溫度、體積相同的釋放介質。抽取上述時間段的續濾液2ml、1ml 和1ml，分別置入到50ml、50ml 和100ml體積的量瓶內，使用空白釋放介質將其稀釋到所需刻度，充分搖勻。采用紫外-可見分光光度法（參考《中國藥典》2015版），在232nm 波長處測定樣本的吸光度。另外稱取鹽酸二甲雙胍對照品，采用釋放介質溶解后并對其進行定量稀釋，制備成每1ml含鹽酸二甲雙胍5μg的樣本溶液，同樣采用紫外-可見分光光度法對其進行檢測，然后分別計算不同處方藥品在不同時間段的釋放量。

2 結果

采用紫外-可見分光光度法對釋放量進行檢測，通過研究可以看出，當以HPMCK100 作為緩釋材料時，該處方的溶出度明顯增快。而采用HPMCK4M、K15M 以及K100M 作為緩釋材料時，在1h 時其溶出度無明顯變化，而以HPMCK100M 作為緩釋材料的處方，在3h之后其溶出度要明顯低于其他各組處方。而以HPMCK4M 和HPMCK15M 作為緩釋材料的兩個處方的藥物溶出度基本接近。由表2可見，隨著HPMC粘度的不斷增加，鹽酸二甲雙胍緩釋片體外溶出度明顯下降，見表2。

表2 不同粘度HPMC的藥品溶出度分析

3 討論

藥物體外溶出度測定是為了能夠準確反映出藥物制劑應用后在機體內的吸收情況和臨床治療效果，進而為緩釋制劑的體外試驗和體內用藥試驗相關性評價提供參考依據，其也為制劑處方的進一步篩選和質量控制、后續臨床研究等提供了重要依據[4]。本次研究分析了不同粘度羥丙甲纖維素對鹽酸二甲雙胍緩釋片體外溶出度的影響情況，結果發現，隨著處方中HPMC濃度的不斷增加，鹽酸二甲雙胍緩釋片的體外溶出度呈現出了下降的趨勢，但是HPMC K4M 與HPMC K15M 在不同時段的體外溶出度變化不明顯。由此可見，鹽酸二甲雙胍緩釋片的體外溶出度與羥丙甲纖維素的粘度具有著一定的關系，因此臨床中在制備藥品時應合理控制羥丙基纖維素的粘度，以期提高藥物的治療效果。

4 結語

采用不同粘度的羥丙甲纖維素來制備鹽酸二甲雙胍緩釋片時藥物的體外溶出度也有著明顯的不同，當HPMC的粘度明顯升高時，藥物體外溶出度呈現出明顯降低的趨勢，因此選擇不同粘度的HPMC，且粘度相差較大時，可對鹽酸二甲雙胍緩釋片的體位溶出度進行相應的調節。