沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭患者的臨床療效觀察

李崇耀，張曼，趙鴻斌，袁建才，桑建衛，何志紅，孫欣

心力衰竭是各種心臟疾患發展的晚期狀態，多由心肌梗死、血流動力學負荷過重、心肌病及炎性反應等原因引起的心肌損傷，導致心臟結構或功能發生不同程度變化，引起心室泵血功能或充盈功能低下[1]。心力衰竭發病迅速，進展快，病情危重，表現為一系列臨床綜合征。當前臨床上對于慢性收縮性心力衰竭以西藥物治療為主，ACEI/ARB、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑(MRA)被視為治療心力衰竭的“金三角”，雖然能改善患者預后，但是患者再住院率、病死率較高[2]。心力衰竭屬中醫“心悸”“喘證”“水腫”等范疇，近年來我國學者將中成藥應用在心力衰竭的治療中，取得了較好的療效[3]。既往研究中臨床判斷指標主要依據患者癥狀、體征或者尿量變化，對于病情發展不同階段缺乏有效的識別指標。早期判斷病情，預測發展預后，針對各種危險因素給予及時處理，可改善患者轉歸，提高生活質量，減輕患者及社會經濟負擔。血清學標志物應用于心力衰竭病情判定，具有檢測方便、數據量化、重復性高等特點。沙庫巴曲纈沙坦屬于全球首個血管緊張素受體—腦啡肽酶抑制劑，能增強心臟保護作用，抑制RAAS系統的過度激活[4]；芪藶強心膠囊是一種臨床常用中成藥，具有益氣溫陽、活血通絡、利水消腫功效[5-7]。筆者以慢性收縮性心力衰竭患者作為對象，聯合應用沙庫巴曲纈沙坦與芪藶強心膠囊進行治療，探討其臨床效果及對心功能指標、血清標志物的影響，總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2019年1月石家莊市第一醫院收治的慢性心力衰竭患者70例，所有患者均符合“慢性心力衰竭診斷治療指南”中的診斷標準[8]。納入標準：性別不限，年齡18～70歲；根據NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；均完善心臟彩超、B型腦鈉肽檢測、心電圖等檢查；臨床信息完整，對本研究使用藥物無禁忌證。 排除標準：伴有嚴重肝腎功能障礙及內分泌系統疾病，心臟瓣膜病、心包疾病、限制性或肥厚梗阻性心肌病、急性心肌炎等，妊娠期和哺乳期婦女，近半年內服用糖皮質激素的患者。按隨機數字表法分為2組。研究組35例，男13例，女22例；年齡22～65(38.5±4.1)歲；病程1.2～6.8(3.2±0.5)年；心功能Ⅱ級4例，Ⅲ級22例，Ⅳ級9例；其中冠心病12例，高血壓性心臟病12例，擴張型心肌病5例，風濕性心臟病6例。對照組35例，男18例，女17例；年齡26～66(35.2±3.9)歲；病程1.1～5.9(3.0±0.5)年；心功能Ⅱ級4例，Ⅲ級23例，Ⅳ級8例；其中冠心病14例，高血壓性心臟病10例，擴張型心肌病6例，風濕性心臟病5例。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過，全部患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 2組患者均給予常規抗心力衰竭治療，包括休息、限鹽,洋地黃類強心劑、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑、螺內酯等，低氧者予面罩或鼻管吸氧。對照組給予沙庫巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司生產)，50 mg口服，每日1次。研究組在對照組基礎上加用芪藶強心膠囊(石家莊以嶺藥業股份有限公司生產)4粒(1.2 g)口服，每日3 次。4周為1個療程，治療2個療程后進行指標檢測和療效評價，并密切觀察全部患者治療過程中發生的不良反應。

1.3 檢測指標與方法

1.3.1 血清學指標檢測：2組患者分別于治療前1天以及治療8周后采血進行檢測。檢測當日取晨起空腹肘靜脈血10 ml,以2 000 r/min 速度離心 11 min,取上清液保存于-30℃冰箱中等待檢測。采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清腦鈉肽(BNP)、高敏肌鈣蛋白(hs-TnT)、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)、金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1) 水平，試劑盒均購自武漢博士德生物科技有限公司，嚴格按照操作說明進行檢測。

1.3.2 超聲心功能指標檢查及運動能力測評： 心功能指標采用荷蘭飛利浦公司生產的彩色多普勒超聲診斷儀(iE33型)進行檢查，檢測左心室射血分數(LVEF)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室收縮末期內徑(LVESD)、室間隔厚度(IVS)、左房內徑(LAD)。全部患者行6分鐘步行試驗(6-MWT)評價運動耐力。

1.4 臨床療效判定標準 2個療程結束后進行療效評價。參考《中藥新藥臨床研究指導原則》中標準[9]，顯效：心力衰竭癥狀消失，胸悶、心悸、氣喘等臨床癥狀顯著好轉,肺部濕啰音基本消失，心功能改善2級及以上；有效：胸悶、心悸、氣喘等臨床癥狀有所好轉,肺部濕啰音相對減少，心功能提升1級；無效：臨床癥狀及體征無顯著改善，心功能無改善甚至較前加重，死亡。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組患者臨床療效比較 經過2個療程治療后，2組均無死亡患者，研究組治療總有效率為82.86%，顯著高于對照組的71.43%，2組比較差異有統計學意義(χ2=5.36，P=0.027)，見表1。

表1 2組患者治療總有效率比較 [例(%)]

2.2 2組患者心功能血清學指標比較 與治療前比較，治療2個療程后2組患者的血清學標志物BNP、hs-TnT、MMP-2等均有顯著改善，差異均有統計學意義(P<0.01)，而研究組各項指標改善均更明顯，優于對照組，差異亦有統計學意義(P<0.01)。2組患者TIMP-1水平亦有改善，但差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

2.3 2組患者心功能指標及運動能力變化比較 與治療前比較，治療2個療程后2組患者心功能指標均顯著改善，LVEF升高，LVEDD、LVESD、LAD下降，差異均有統計學意義(P<0.01),且研究組上述各項指標改善較對照組更明顯，差異均有統計學意義(P<0.01)； 而2組患者IVS均無顯著變化(P>0.05)，見表3。治療后對照組6-MWT距離由治療前的(190.03±12.35)m增加為(288.56±18.30)m,而研究組則由治療前的(189.75±11.40)m增加為(455.28±13.51)m，2組均較治療前顯著改善，且研究組改善較對照組更為明顯(t=3.203,P=0.007)。

2.4 安全性評價 2組少數患者在治療過程中出現干咳、頭暈、皮疹、心悸等不良反應，均較輕微，未予特別干預，均可自行消失。對照組不良反應總發生率為11.43%，研究組總發生率為8.57%，2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=1.500,P=0.479),見表4。

表2 2組患者血清學指標變化比較

表3 2組患者治療前后血清學指標變化比較

表4 2組患者治療中不良反應發生情況比較 [例(%)]

3 討 論

慢性心力衰竭是臨床常見病、多發病，由各種心臟疾病發展而來，疾病進程反復緩慢，嚴重影響患者正常的工作生活質量水平，且患者多合并其他并發癥，臨床處理比較棘手，導致該疾病殘疾率和病死率居高不下[10-12]。近年來隨著全球進入老齡化社會，其發病率呈上升趨勢，成為全球重大的衛生經濟負擔。目前心力衰竭的治療以西藥為主導，且取得了一定臨床療效，經典藥物如利尿劑、血管擴張劑、洋地黃制劑、β 受體阻滯劑等藥物，均能夠改善慢性心力衰竭患者的臨床癥狀及預后。隨著醫學科學的進步，現代醫學對慢性心力衰竭的治療觀念也逐漸發生轉變,其治療目標不僅要改善患者的臨床癥狀,更重要的是延緩和防止心室重構，提高患者生活質量，延長健康壽命[13]。中醫理論認為，慢性心力衰竭屬“心悸” “怔忡” “喘癥” “水腫” 范疇,《素問· 調經論》曰:“夫不得臥,臥則喘者,水氣之客也”;《素問· 水熱邪論》曰:“水病下為胕腫大腹,上為喘呼,不得臥者,標本俱病”，為中醫學對心力衰竭的最早論述[14]。同時也對其病因病機進行了深入討論，中醫理論認為其發病早期以心陽不足、心氣虧虛為主,發病中期則為脾陽受損、水濕內停,到疾病后期則為腎陽衰虛、化氣不利，因此，慢性心力衰竭的病機為“本虛標實、虛實夾雜”。中醫經典中有多種治療心力衰竭的經典方藥，而隨著中醫藥現代化的迅速發展，我國研制開發了多種治療心力衰竭的中成藥物。芪藶強心膠囊是以中醫脈絡學說為指導開發的創新中藥，主要由黃芪、人參、附子、丹參、葶藶子、澤瀉、玉竹、桂枝、紅花、香加皮、陳皮等組成，有心氣充、陽氣復、脈絡通、水腫消之功效，方中黃芪固表補氣、托毒排膿、利尿;人參主治元氣虛脫證,肺脾心腎氣虛證;附子回陽救逆、補火助陽;丹參活血祛瘀,止痛消癰;葶藶子利水消腫;澤瀉利水滲濕、泄熱、抑菌;桂枝發汗解肌、溫通經脈、助陽化氣;陳皮行氣止痛、健脾和中;香加皮利水消腫、歸肝、腎、心經;紅花活血祛瘀止痛[5，7，15]，諸藥配伍,發揮協同作用,既能益氣通陽,以助源頭血行鼓動之力而治本,又能活血化瘀,通經活絡,疏通血氣,標本兼治,共奏良效。

沙庫巴曲纈沙坦是一種復合藥物，臨床上用于左室射血分數降低的慢性心力衰竭患者，降低心血管疾病病死率和心力衰竭再住院風險，多與其他心力衰竭治療藥物合用，發揮抗心力衰竭作用。其中沙庫巴曲作為一種前體藥物，在肝臟代謝為有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，抑制腦啡肽酶催化降解腦鈉肽[10]；而纈沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，用于治療高血壓、充血性心力衰竭和心肌梗死。該藥能同時調控利鈉肽系統和RAAS系統，在抑制血管緊張素的同時，能夠加強利鈉肽水平升高帶來的保護作用，其效果明顯優于單一成分治療[16]。MMP-2是基質金屬蛋白酶家族的成員之一，在慢性心力衰竭患者中的表達量及活性顯著增加,可引起膠原網絡發生重構,促進心室腔擴大。研究表明 MMP-2在心室重構的發生、發展過程中發揮了重要作用。而TIMP-1 是基質金屬蛋白酶家族中的一員,低水平的 TIMP-1 會引起心肌基質蛋白酶活性降低,蛋白酶降解過程受到影響,心肌膠原含量下降,最終促使心室形狀發生改變[12]。有效調節MMP-2、BNP、TIMP-1 水平,可延緩心室重構進程。肌鈣蛋白是心肌損傷標志物，其水平能有效反映患者病情變化，并對預后的判定具有一定價值。研究發現，慢性心力衰竭患者經沙庫巴曲纈沙坦治療后，肌鈣蛋白I水平較基線值顯著下降[17]。BNP是臨床常用的心力衰竭診斷及治療效果評估指標，其水平隨患者病情進展和變化而呈現波動，可作為療效評價指標反映藥物治療的效果。

本研究中，研究組患者經沙庫巴曲纈沙坦和芪藶強心膠囊聯合治療后，取得了較對照組更高的臨床療效，2組比較差異有統計學意義(82.86%vs.71.43%，P<0.05)，提示中西藥物聯合可較單獨西藥治療取得更好的臨床治療效果。進一步觀察血清學指標變化情況，2組患者血BNP、hs-TnT、MMP-2水平均顯著下降，而研究組下降程度更明顯(P<0.01),2組TIMP-1水平均輕度升高，但未形成統計學意義(P>0.05)，考慮與觀察時間較短有關。超聲心動圖是評估心臟結構和功能的首選方法，可提供關于心腔容積、心室收縮和舒張功能、室壁厚度、瓣膜功能等即時信息，對明確心力衰竭程度、判斷病情和指導預后都有重要價值。心力衰竭發生時，超聲心動圖檢查可表現為LVEF下降，LVEDD和LVESD顯著升高[18-19]。本研究中，2組經過治療后超聲心動圖指標均有顯著改善，LVEF升高，LVEDD、LVESD、LAD下降，表明2種治療方案均對改善心功能有較好的療效，且研究組聯合應用中西藥物，效果更佳。本研究結果還發現，2組心功能IVS指標雖均有改善，但差異無統計學意義，有待進一步觀察分析原因。2組治療過程中均有少數患者出現不良反應，以干咳、頭暈、皮疹、心悸為主，但癥狀均較輕，不影響用藥過程，全部患者均順利完成2個療程，表明其安全性較高。

總之，心力衰竭的治療是當前臨床工作中的重點和熱點，如何快速有效的控制癥狀、逆轉心室重構，改善患者生活質量，是廣大醫師亟需解決的問題[20-22]。本研究運用沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊治療心力衰竭患者，取得了較好的效果，為臨床治療方案的選擇提供了新的可能。但本研究納入病例數較少，且觀察時間尚短，未能觀察二者聯用對心力衰竭患者的長期療效及對心臟結構的影響，有待下一步開展研究，繼續探索。