基于關(guān)聯(lián)規(guī)則對中藥治療多囊卵巢綜合征的新方組合研究＊

王貴霞 ，王文博 ，張金華 ，康開彪 ，3，甘德成

(1.甘肅省中醫(yī)院，甘肅蘭州730050；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海200025；3.甘肅省中醫(yī)藥研究院，甘肅蘭州730050)

多囊卵巢綜合征 (Polycystic ovary syndrome，PCOS)是常見的婦科內(nèi)分泌疾病,育齡期婦女的發(fā)病率為5%～10%,在無排卵性不孕癥的患者中發(fā)病率高達(dá)30%～60%[1]。絕大多數(shù)首發(fā)于青春期前后，一旦出現(xiàn)則伴隨終生[2]。研究發(fā)現(xiàn)[3]，PCOS是2型糖尿病、心血管疾病、代謝綜合征、子宮內(nèi)膜癌等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的高危因素。嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，困擾著當(dāng)代女性，特別是青少年及育齡期婦女家庭。西藥治療的后期副作用也困擾著廣大醫(yī)者和患者，雖然近年來中醫(yī)或中西結(jié)合治療也突顯優(yōu)勢，但其臨床表現(xiàn)多樣化、多癥狀、多證型，周期長為臨床工作者及患者帶來了極大的不便，為了更好掌握臨床療效，也為患者提供更為便捷的條件，本研究檢索近15年文獻(xiàn)，對CNKI收錄的中藥方治療PCOS的臨床研究或醫(yī)案文獻(xiàn)報道1287篇，排除不符合剩余406篇文獻(xiàn)，運用中國中醫(yī)科學(xué)研究院提供的中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，建立關(guān)聯(lián)型數(shù)據(jù)庫，經(jīng)過關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)分析，研究主要涉及的新處方，以期為PCOS的臨床有效治療和中藥新藥的研發(fā)提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料來源

在CNKI知識網(wǎng)絡(luò)服務(wù)平臺，在標(biāo)準(zhǔn)檢索主題詞中輸入“多囊卵巢綜合征”并且包含“中醫(yī)治療”，匹配選“模糊”，檢索期限為1982～2017年，其余為默認(rèn)。檢索到相關(guān)的文獻(xiàn)記錄共計1287條。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):選擇中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合臨床辨證治療多囊卵巢綜合征并提供具體治療方劑的文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn):文獻(xiàn)綜述、實驗研究中重復(fù)出現(xiàn)相同方劑的文章；針灸推拿類相關(guān)文獻(xiàn)。依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗后，得到符合研究條件的方劑406個，作為研究數(shù)據(jù)予以分析。

數(shù)據(jù)庫的建立及數(shù)據(jù)分析:進入中國中醫(yī)科學(xué)院研制的中醫(yī)傳承輔助平臺，選擇“方劑管理”模塊，將整理好的方劑數(shù)據(jù)由專人錄入，“坤草”統(tǒng)一記為“益母草”“仙靈脾”統(tǒng)一記為“淫羊藿”“薏苡米”統(tǒng)一記為“薏苡仁”，為確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確，再由二人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)源的審核，建立關(guān)于PCOS的方劑數(shù)據(jù)庫。

然后通過中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)分析模塊，利用“數(shù)據(jù)查詢”功能提取。通過“組方分析”下的“新方分析”，通過設(shè)計“相關(guān)度”和“懲罰度”，進行聚類分析（核心算法基于“熵聚類”和“改進的互信息法”進行數(shù)據(jù)分析）；然后基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化得出核心組合；后又基于無監(jiān)督熵層次聚類算法，得出新處方。

2 結(jié)果

2.1 出現(xiàn)頻率最高的藥物共有34味，（附常用藥味個數(shù)及出現(xiàn)頻次折線圖，如圖1所示）

當(dāng)歸、菟絲子、熟地黃、茯苓、蒼術(shù)、丹參、陳皮、川芎、白芍、淫羊藿、甘草、枸杞子、白術(shù)、巴戟天、桃仁、膽南星、山茱萸、紅花、赤芍、女貞子、淮山藥、黃芪、柴胡、半夏、覆盆子、益母草、醋香附、澤蘭、枳殼、紫石英、皂角刺、夏枯草、鹿角霜、仙茅；其中補虛藥共16味：當(dāng)歸、菟絲子、熟地、淫羊藿、甘草、枸杞子、白術(shù)、巴戟天、山茱萸、女貞子、淮山藥、黃芪、覆盆子、紫石英、鹿角霜、仙茅；活血化瘀藥共7味：川芎、白芍、紅花、益母草、桃仁、丹參、澤蘭；理氣藥共3味：香附、陳皮、枳殼；燥濕化痰、軟堅散結(jié)共3味：蒼術(shù)、半夏、膽南星、皂刺：茯苓。

圖1 常用藥味個數(shù)及出現(xiàn)頻次折線圖

通過輔助軟件，符合條件的藥對共有2196條，在相關(guān)性分析中，當(dāng)歸和熟地的相關(guān)性最高，其次依次為菟絲子和枸杞子、茯苓和蒼術(shù)、丹參和陳皮、川芎和白芍、淫羊藿和巴戟天、桃仁和紅花、膽南星和甘草、白術(shù)和山茱萸。經(jīng)過關(guān)聯(lián)性分析，共得到置信度大于0.80的藥物組合135組，最后經(jīng)過聚類得到12組核心藥物組:當(dāng)歸和熟地、川芎和白芍、菟絲子和枸杞子、茯苓和蒼術(shù)、半夏和陳皮、淫羊藿和巴戟天、桃仁和紅花、膽南星和甘草、白術(shù)和山茱萸、赤芍和柴胡、香附和枳殼、丹參和益母草。配伍規(guī)律體現(xiàn)：①補益類藥物配伍：如當(dāng)歸、熟地、菟絲子和枸杞子，該種配伍適用于腎虛血虛者；②健脾燥濕化痰利濕類藥物相配：茯苓和蒼術(shù)、半夏和陳皮膽南星和甘草白術(shù)和山茱萸③補益活血類藥物配伍：赤芍和柴胡、香附和枳殼、丹參和益母草、桃仁和紅花。

2.2 通過無監(jiān)督熵層次聚類算法得出5個新處方

得出5個新處方（附5個新處方的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示圖4個，其中處方3，處方4為同一網(wǎng)絡(luò)圖4）如圖 2、圖 3、圖 4、圖 5 所示）

1）熟地_枸杞子_當(dāng)歸_川芎_茯苓_(dá)菟絲子（如圖2所示）

2）云苓_(dá)山慈菇_制附子_黃柏_馬鞭草（如圖3所示）

3）神曲_枳殼_醋香附_鱉甲_雞內(nèi)金（如圖4所示）

4）枳殼_蒼術(shù)_陳皮_桃仁_茯苓_(dá)白術(shù)（如圖4所示）

5）川芎_穿山甲_香附_皂刺_夏枯草（如圖5所示）

圖2 序列號1新方組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

圖3 序列號2新方組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

圖4 序列號3、4新方組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

圖5 序列號5新方組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

3 討論

PCOS中醫(yī)歸屬于 “月經(jīng)先后不定期”“閉經(jīng)”“月經(jīng)過少”“不孕”等范疇。序列號1新方組合：熟地_枸杞子_當(dāng)歸_川芎_茯苓_(dá)菟絲子，以四物湯為基礎(chǔ)，去白芍加枸杞子、菟絲子、茯苓補腎養(yǎng)血補血，適合于腎虛血虛為主證的患者，這也驗證了腎虛是PCOS的發(fā)病之源，而臟腑功能失調(diào)是病理狀態(tài)持續(xù)存在的條件，氣化功能低下是病理狀態(tài)難以改善的關(guān)鍵。薛立齋的《女科經(jīng)綸》曰“陰不及則后時而來”，認(rèn)為月經(jīng)后期是由于陰血不足。傅青主提出的“經(jīng)水出諸腎”也是從腎調(diào)經(jīng)提供新的見解，《普濟本事方》言“陰氣乘陽,則胞寒氣冷,血不運行……故令乍少而在月后”，均說明腎虛血虛是引起PCOS的基本原因，如張曉峰[4]用溫腎養(yǎng)血法治療本病，臨床療效顯著，起到事半功倍的作用。高修安[5]等用滋陰養(yǎng)血-化痰祛瘀-補腎中藥序貫療法，可降低患者體重指數(shù)、改善胰島素抵抗。這與我們中醫(yī)理論腎主生殖，為先天之本，月經(jīng)之源，婦人以血為本，經(jīng)、孕、胎、產(chǎn)、乳均以血為用相一致。本新方中，四物湯相配，補血養(yǎng)血，是婦女調(diào)經(jīng)第一方，而當(dāng)歸配伍能夠增強婦女體內(nèi)雌激素水平[6]，同時配伍川芎具有健脾補血活血的功效，熟地有滋陰養(yǎng)血的功效，山藥、菟絲子具有補腎之功，山藥、熟地黃調(diào)節(jié)性激素水平，促進排卵; 熟地黃、巴戟天可減少胰島素抵抗物質(zhì)，減輕脂毒性及炎癥毒性，減少葡萄糖酶轉(zhuǎn)化障礙，提高糖原合成，糾正胰島素抵抗，降低高胰島素血癥。

序列號2新方組合：云苓_(dá)山慈菇_制附子_黃柏_馬鞭草，山慈菇，味甘、微辛、性寒，入肝、胃、肺經(jīng)，清熱解毒，消腫散結(jié)，馬鞭草：苦、涼、入肝、脾經(jīng)，清熱解毒，活血散瘀，利水消腫。以健脾、溫陽散結(jié)為主，適合于陽虛寒凝為主證的患者。《傅青主女科》言:“夫寒冰之地,不生草木,重陰之淵,不長魚龍”[7]。《醫(yī)宗金鑒·婦科心法要訣》言 “不子之故傷沖任,……痰飲脂膜病子宮”[8]，說明痰飲、濕濁、脂膜是主要是腎、肝、脾(胃)的病理產(chǎn)物。腎陽虛衰不能溫煦脾陽，脾陽不振，運化失司，水濕痰濁內(nèi)生，聚液成痰，痰涎壅盛，充溢膏脂，則形體肥胖；而腎陽為命門之火，為一身元陽之根本，脾陽根于腎陽，正所謂“脾腎同源，陽和一氣”，即腎脾兩虛皆可生痰，而腎虛是根本原因。脾陽不振不僅不僅使水液運化失司，而且致精血乏源、太沖脈衰、任脈不通、諸經(jīng)之血不能匯集沖任，而致經(jīng)滯不行，形成閉經(jīng)不孕[9]。而我們新方的研究中溫腎助陽喜用淫羊藿、仙茅、菟絲子、等，能夠提高雌激素水平，溫暖子宮，促進黃體的發(fā)育。王隆卉[10]認(rèn)為基礎(chǔ)體溫單相者臨床上大多為無排卵者，尤以偏腎陽虛者為多。黃體產(chǎn)生孕酮似是一種致熱源，孕酮分泌不足，可使基礎(chǔ)體溫后期低于正常水平而影響受孕。

序列號3新方組合，神曲_枳殼_醋香附_鱉甲_雞內(nèi)金，以健脾和胃、理氣散結(jié)為主，適用于肝郁脾虛為主證的患者。研究發(fā)現(xiàn)［11］素性憂郁或因七情六欲困擾，可使肝失條達(dá)，疏泄失常，氣機不利則氣滯血瘀，出現(xiàn)女子月經(jīng)不調(diào)，甚則經(jīng)閉；另外，肝為風(fēng)木之臟，易橫逆乘脾土，若脾運失職，聚濕生痰［12］。而補腎疏肝健脾活血法治療PCOS療效顯著，能有效縮小卵巢體積、減少卵泡數(shù)目，降低患者血清雄激素（T）、促黃體生成素（LH）、FSH／LH 比值[13]。張立新等[14]運用疏肝健脾方(黨參、炙甘草、當(dāng)歸、川芎、黃芪、柴胡、熟地、白芍、山藥、香附、菟絲子、佛手)經(jīng)過實驗研究，低劑量組大鼠血清E2、P顯著升高（P<0.05，P<0.01），LH、FBG、FINS 水平降低（P<0.05）。

序列號4新方組合枳殼_蒼術(shù)_陳皮_桃仁_茯苓_(dá)白術(shù)，以二陳湯為為基礎(chǔ)方，健脾燥濕化痰、活血為主，以血瘀痰濕為主。《景岳全書·婦人規(guī)》:“凡血寒者，經(jīng)水必后期而至。”李杲脾虛久病致閉經(jīng)理論:“婦人脾胃久虛，形體羸弱，氣血俱虛，以致經(jīng)水?dāng)嘟^。脾腎兩虛是多囊卵巢綜合征的病機基礎(chǔ)，是形成痰瘀的前提條件，而痰瘀壅塞于血絡(luò)，是造成多囊卵巢綜合征病機的根本原因[15]。動物試驗結(jié)果示：中醫(yī)補腎祛痰法能夠顯著改善模型大鼠卵巢的多囊性改變，并能顯著降低血清T，LH等激素水平，對下丘腦-垂體-卵巢軸進行調(diào)節(jié)；加味二陳湯對腎虛痰濕型肥胖型PCOS具有積極的治療效果，可以改善患者多囊樣改變、內(nèi)分泌功能以及糖脂代謝[16]。

序列號5新方組合，川芎_穿山甲_香附_皂刺_夏枯草，以行氣軟堅散結(jié)為主，以肝郁氣結(jié)為主證。百靈調(diào)肝湯加減治療PCOS不孕癥肝郁氣滯型可明顯改善患者臨床癥狀，增加子宮內(nèi)膜厚度同時減少卵巢體積，提高臨床妊娠率，其作用機制可能與降低患者血清FFA和CRP以及增加β-EP水平有關(guān)[17]。陳嫣[18]等研究發(fā)現(xiàn)滋腎調(diào)肝活血調(diào)周法能改善患者的向心性肥胖的狀態(tài)。總之，補腎調(diào)經(jīng)之道在于明月經(jīng)周期節(jié)律，依據(jù)不同時期陰陽生理特點，進行適時適當(dāng)治療，如張鎖等認(rèn)為[19]PCOS的臨床調(diào)節(jié)以天癸的節(jié)律異常最為典型。本研究初步確定5個常用新出方，可能在研究過程中，存在樣本量、統(tǒng)計等方面的缺憾，但也期望為臨床治療和科研提供參考依據(jù)。