兒童哮喘與幽門螺旋桿菌感染的關系

梁 磊 ，韋祁山 ，于國偉 △

(1.西北民族大學醫學院，甘肅 蘭州 730030；2.蘭州市婦幼保健院，甘肅 蘭州 730030)

哮喘是影響身心健康的較為常見的慢性呼吸系統疾病之一，哮喘控制不佳會對患者的工作和生活帶來影響，造成生命質量下降。嚴重發作時，如果救治不及時，可能致命。多數學者認為氣道慢性炎癥及高反應性和變態反應在哮喘的發病機制中發揮著主導作用。據2018年發布的《中國慢性呼吸疾病的流行狀況與防治策略》數據顯示，我國的哮喘患者已經超過了4000萬，其中兒童哮喘患者20年的患病率上升超過了100%，成為哮喘的高危人群，這可能跟免疫系統的發育不完善有關。由于各種原因均可造成哮喘不可逆的嚴重后果，該疾病得到了越來越多的關注，但是由于致病機制仍不清楚，所以在治療和預防方面仍不能取得非常滿意的效果。近年來越來越多的研究發現，哮喘的發生可能跟HP感染存在一定聯系，但其相關性一直存在一定爭議，文章收集近幾年國內外的相關文獻，并對哮喘與HP感染的聯系進行分析和討論，期望HP能對哮喘的防治提供一些新的思路。

1 HP特性

HP具有獨立的鞭毛和獨特的螺旋形結構，不僅在細菌定居過程中起到錨定作用，而且在惡劣的環境下，可變為球形，形成一種自我保護的形態。同時幽門螺旋桿菌可產生多種毒素[1-2]，這些決定了幽門螺旋桿菌能通過本身的動力穿過胃液層并抵抗胃酸及其他不利的因素，成為唯一能在人體胃部生存的微生物。中國2017年發布的《第五次幽門螺桿菌診治共識》數據顯示，我國HP感染率高達50%，成為HP感染最為嚴重的國家之一。世界衛生組織國際癌癥研究機構更是將幽門螺旋桿菌納入一類致癌物清單[3]。

2 HP與哮喘的相關性研究

哮喘已經是全球公認的嚴重健康問題，嚴重時可導致死亡，其發病機制更是十分復雜。研究發現，HP感染可能是哮喘發作的保護因素，也有研究發現Hp感染可能是誘發哮喘的原因之一，這引發了HP感染在哮喘發病機制中作用的爭論。Fouda EM等[4]對90名哮喘兒童與90名健康兒童的HP檢測對比研究后發現，HP感染哮喘患病率明顯低于健康兒童，并由此得出結論，HP感染在兒童哮喘患病中起保護作用。Tahere Khamechian等[5]對喀山地區300例5～18歲兒童進行HP和哮喘的檢測后發現，感染HP的兒童中只有5.8%為哮喘，明顯低于HP陰性患童17.3%的哮喘患病率；同時，埃及研究者Rabieh Mohamed M在對120名成人哮喘患者的研究中得到了和上述兩位研究者一致的結果[6]，美國學者Kato基于NHANES數據庫的研究后發現，無論年齡大小，消化性潰瘍伴HP感染與哮喘的反向關系在美國的研究人群中都有統計學意義，但這與韓國學者和臺灣學者的研究結果有明顯的差異[7-9]。楊敏等[10]人在對我國長沙地區的517名5-18歲兒童的哮喘和HP感染相關性研究后也發現HP感染可有效減少兒童哮喘的發病和復發。褚葉[11]對我國88名成人哮喘患者與43名健康成人的對比研究發現，檢測Hp感染的一項特異性指標的血清Hp-IgG與反映大氣道是否出現氣流受限和評價小氣道阻力方面的指標均呈現負性相關，間接暗示HP感染對支氣管哮喘發作具有一定的保護作用。趙含信等人的研究也得到了同樣的結果[12]。吳瑩[13]研究則發現，在健康兒童中HP感染為哮喘的保護因素，但對已經感染HP的兒童則會導致哮喘難治。李剛等人的研究取得了和吳瑩一樣的結論[14]。

YC Wang[15]等一項國家隊列研究則發現，HP的感染會增加成人哮喘的發病。Yousefichai jan[16]等在對伊朗208名5-12歲兒童 （病例組104名哮喘患者和對照組104名健康人）進行哮喘患兒幽門螺桿菌血清學的橫斷面研究后發現，兒童哮喘與幽門螺桿菌血清陽性率無相關性，但由于在兒童的臨床研究中有爭議的結果，建議進一步研究，見表1。

表1 2014-2018年HP與哮喘相關性研究

3 討論

哮喘的發病機制是一個及其復雜的過程，近些年，感染與哮喘的關系得到了廣泛的研究。引起哮喘發病的主要原因可能跟免疫系統中TC亞群輔助性T細胞中Th1、Th2、Th17、Treg比例失調造成的免疫異常有很大關系[17]；此外，TLR2/NLRP3/ caspase-1/IL-18軸參與在HP與哮喘的相關機制中也發揮了重要的作用[18-19]，這可能是成人哮喘與HP呈負性相關的主要機制。Th1介導的免疫反應可抑制Th2反應，而缺乏足夠的Th1反應可能導致氣道中Th2反應過度和哮喘[20]，Th1被激活后釋放1型細胞因子，包括IL-12、TNF-α和INF-γ，來刺激B細胞產生IgG以消除抗原；Th2則釋放多種白介素在內的2型細胞因子，進而刺激B細胞產生IgE，激活早期類型的高反應性，導致過敏反應和過敏癥狀[21]。

HP的中性粒細胞激活蛋白（HP-NAP）是Toll樣受體配體，可以通過增強Th1炎癥反應和誘導T細胞反應導致免疫反應由Th2向Th1轉變兩種機制來阻止哮喘發生[22]，研究發現[14]外周血Th1細胞和Th1/Th2的比例在HP感染陽性的哮喘患兒中明顯低于HP陰性哮喘患兒，而Th2細胞、Th17細胞、Th17/Treg比例均顯著高于HP陰性哮喘患兒。HP還可通過免疫反應與Toll樣受體或Nod樣受體結合，誘導樹突狀細胞促使T細胞分泌多種具有免疫抑制作用的細胞因子，抑制包括Th1和Th2在內的免疫反應，從而抑制哮喘的發作[23-24]，這些可能是HP在兒童時期為哮喘保護因素的原因。有研究發現[25]，HP的持續感染可以抑制CD4+、CD25+調節性T細胞的表達，同時加重自身免疫，破壞了機體免疫平衡，導致哮喘的發作。也有研究發現[26]，HP感染在成人和幼兒事情對疾病的影響呈現不同的狀態，所以在對HP與疾病發生機制的研究上應進行成人和兒童的區分。

遺傳學顯示，HP與人類共生約10萬年，并共同進化超過了6萬年[27-28]。由于世界感染HP的人口數量龐大，HP的研究還是具有較為廣泛前景的。除哮喘之外，其在其他自身免疫性疾病如特發性血小板減少性紫癜、自身免疫性甲狀腺病中的研究依舊是熱點，此外，HP在慢性阻塞性肺疾病、糖尿病及其并發癥、腫瘤等疾病的研究中越來越得到廣泛的關注，雖然幽門螺旋桿菌是消化道疾病的致病菌，但其與很多疾病的發生都存在有一定的相關性，即使不是該疾病的重要發病因素，它也有協同作用，可能促使該疾病的加重或者誘發該疾病；而且HP對疾病的作用并不是一味的致病因子，像哮喘一樣，在食道癌、肺結核和防止其他細菌感染方面都有一定的有益作用[29-31]。HP是一種可根除菌，在一些疾病的根除對照研究中取得了不錯的治療效果，為疾病的治療提供一些新的方法和思路，同時也有研究發現，HP并不是在所有的疾病中都存在不良的影響，其在一些疾病的發病中呈現出保護因素的作用，這也是在疾病治療過程中到底要不要根除幽門螺旋桿菌的爭議焦點，幽門螺旋桿菌的致病機制研究將是人類了解幽門螺旋桿菌的下一個研究熱點。