腦震寧顆粒治療腦外傷綜合征的Meta 分析

范建新 ，劉艷之 ，劉海霞 ，衛春紅 ，王 將 ，秦雪梅 ，朱 平 ，王旭文 ，李震宇

（1.山西大學中醫藥現代研究中心，山西太原030006； 2.山西大學化學化工學院，山西太原030006；3.山西振東安特生物制藥有限公司，山西晉中030619）

腦外傷綜合征是由于顱腦神經細胞功能失調引起的綜合癥狀，常見頭暈、惡心、嘔吐、失眠等癥，影響患者的正常工作和學習。目前，對于創傷性腦損傷綜合征西醫主要是對癥治療，如止痛劑（布洛芬等）、鎮靜安眠藥（舒安樂定等）、抗抑郁藥（百憂解等）、改善腦循環藥物（如倍他司汀）等。這些藥物從西醫角度看作用較為單一局限，長期服用容易產生藥物依賴性及一定的副反應，患者通常因為藥物的不良反應而被迫停藥，影響其療效［1］。而目前臨床應用的中成藥包括腦心舒、全天麻等藥物，治療效果也難以令人滿意［2］。

腦震寧顆粒是一種純中藥制劑，由當歸、生地黃、炒酸棗仁、茯苓、陳皮、竹茹、柏子仁等11 味中藥經提取加工制成。臨床研究表明，腦震寧顆粒對頭痛、頭暈有明顯的治療作用，能有效改善患者的頭痛等癥狀［3］。然而大多數的研究存在樣本數量較小、診斷和療效評定標準不同和研究質量參差不齊等問題，在一定程度上影響了對藥物療效的客觀評價，無法令人信服。Meta 分析可以對特定的效應指標進行準確而客觀的評估，以解釋不同研究結果之間的異質性。目前，Meta 分析已用于多種中成藥的有效性分析，如丹珍頭痛膠囊治療偏頭痛療效的Meta 分析［4］、穩心顆粒治療心律失常的Meta 分析［5］、金蓮清熱泡騰片治療小兒急性上呼吸道感染的Meta 分析［6］、川草烏復方聯合西藥治療類風濕性關節炎的有效性與安全性Meta分析［7］等。

腦震寧顆粒是山西振東安特生物制藥有限公司的獨家產品，收錄于《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑（第十七冊）》（標準號：WS3-B-3312-98），為國家中藥保護品種，2017 年被山西省衛計委、經信委、科技廳等多部門聯合認定為首批“山西名藥”。本研究擬采用Meta 分析方法，對40 年以來國內外關于腦震寧顆粒治療腦外傷綜合征的有效性進行研究，客觀評價腦震寧顆粒對腦外傷綜合征的治療效果，為臨床醫生的合理用藥提供支持。

1 資料與方法

1.1 文獻收集

通過計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數字化期刊全文數據庫和中文科技期刊全文數據庫（維普）等 中 文 數 據 庫 以 及 EMbase、PubMed、Cochrane Libaray、Web of Science 等英文數據庫，時間為建庫至 2019 年 7 月。中文檢索詞：“腦震寧”“腦外傷綜合征”“隨機對照試驗”等；英文檢索詞：“Naozhenning”“cerebral post-traumatic syndrome”“randomized controlled trial”。

1.2 文獻納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗（RCT）；②研究對象符合腦外傷綜合征診斷標準。年齡、性別、種族不受限制；③療效評定標準：所納入的研究，其臨床療效以有效（治愈和顯效）、無效（無效和加重）為判斷指標，治愈為臨床對應癥狀消失或者基本消失，顯效為臨床對應的癥狀得到顯著改善，無效為臨床對應癥狀無改善或者加重［5-10］；④干預措施：對照組給予其他藥物治療，治療組采用腦震寧或者在對照組治療的基礎上加用腦震寧；⑤結局指標：腦外傷綜合征臨床綜合療效。

1.2.2 排除標準 ①動物實驗；②對照組中沒有與腦震寧相對應的干預措施；③治療組的干預措施除腦震寧外，還進行了其他對照組未使用的治療方法；④未設計對照組；⑤質量差，重要資料不完整且無法獲得的文獻。

1.3 研究選擇和數據提取

兩名文獻評價員獨立閱讀文獻，根據上述建立的納入和排除標準篩選相關文獻，通過交叉核對討論或咨詢第3 位審核人來解決可能的差異，最后提取相關的數據。

1.4 質量評價

根據Cochrane 手冊提供的標準獨立評價每個試驗的方法學質量，盡可能從原始作者獲得不明確的信息。每項研究評估的風險包括：隨機序列生成、分配隱藏、參與者與評價員的盲法、結果評估盲法、失訪性、選擇性報告和其他偏倚。針對每項研究結果、每個評價指標按實施質量評為偏倚低風險、偏倚高風險或不確定性偏倚，并采用RevMan 5.3 軟件制作偏倚風險圖。

1.5 統計學方法

運用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。當研究試驗組和對照組比較優越性時，選取危險比（RR）及其95%可信區間（95% CI）為效應量；當針對某個率進行單獨研究即采用自身對照時，選取風險差（RD）及其95%可信區間（95% CI）為效應量。采用卡方檢驗對包含的研究結果進行異質性分析，若結果出現統計學同質性（P＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應模型。反之，研究結果出現統計學異質性（P≤0.1，I2≥50%），則采用隨機效應模型，必要時對統計結果進行亞組分析來解釋異質性出現的原因。使用漏斗圖對潛在的發表偏倚進行大致分析。

2 結 果

2.1 檢索結果及納入文獻基本情況

按照上述文獻檢索方法，從以上數據庫中初檢得到107 篇文獻，排除重復、不符合納入標準或者滿足排除標準的文獻，最終納入6 篇［8-13］文獻作為研究文獻，且均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻質量評估

圖2 納入研究文獻質量評價

納入的6 篇［8-13］文獻偏倚風險情況見圖 2。6篇文獻均提到了隨機分組，但沒有解釋隨機方案產生的方法，也均未提到分配隱藏。同時，沒有提到盲法，但是結局資料報道較為完整，因此存在的報道偏倚較小。

2.3 納入文獻的基本特征

所有研究都是在中國進行，并于1991 年-2005 年在中國期刊上發表，均為期刊文獻。每項研究的樣本量在30～102 例，總共納入了736 例患者，其中治療組377 例，對照組359 例，男性比例68.5%。6 篇文獻都采用臨床療效作為結局指標。在每項試驗中，試驗組與對照組的基線在統計學上差異無統計學意義。文獻的基本特征見表1。

2.4 結局指標

2.4.1 腦震寧治療腦外傷綜合征的有效性 本試驗采取腦外傷綜合征臨床療效作為結局指標，將治愈和顯效統稱為有效。本試驗6 個RCT 報道了腦震寧對腦外傷綜合征的治療有效性，異質性檢驗分析顯示，6 個研究間存在較好的統計學同質性（P=0.20，I2=31%），因此，采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，腦震寧治療組與對照組對腦外傷綜合征的治療有效性差異有統計學意義（P＜0.000 01），治療有效率的合并效應量為（RR=1.41，95%CI=1.29～1.53），森林圖中的菱形符號未與無效線相交并落在無效線右側，說明與腦復康（吡拉西坦片）等常規化學藥物相比差異有統計學意義，腦震寧對腦外傷綜合征的治療效果更佳（圖3）。

2.4.2 納入文獻試驗結果的發表性偏倚評估 根據RevMan 5.3 軟件生成的漏斗圖，觀察6 篇納入文獻試驗結果是否存在發表性偏倚。漏斗圖對發表偏倚的解釋可作定性分析，不能做定量分析。理想的漏斗圖左右完全對稱，若生成的漏斗圖左右基本對稱，則認為試驗數據偏倚較小；若漏斗圖不對稱，則可能存在發表性偏倚。當樣本量比較小時，樣本點位于偏下的位置，隨著樣本量的增加，樣本點會逐漸上移。如圖4 所示，納入文獻中兩組藥物治療組有效性數據的漏斗圖左右并不完全對稱，右部部分缺失，顯示這些有效性數據可能存在發表性偏倚或其他偏倚。

表1 納入文獻基本信息

圖3 腦震寧療效Meta 分析森林圖

圖4 納入研究漏斗圖

3 討 論

本研究共納入6 篇文獻對腦震寧治療腦外傷綜合征的有效性進行Meta 分析，納入病例736例，其中治療組 377 例，對照組 359 例，Meta 分析結果顯示，腦震寧對于腦外傷綜合征具有明顯的療效，說明采用腦震寧治療腦外傷綜合征可改善患者臨床癥狀。此外，均未報道有副作用，患者易接受。

傳統中醫學理論對腦外傷綜合征的認識如下：顱腦外傷后脈絡閉塞、不通則痛。病程延長，耗氣傷血，氣血雙虧，終致心脾兩虛［14］。即在正常情況下，心與腎水火既濟，心氣不足時，則出現心腎不交等癥狀，如果病程較長，腎陰虛會導致腎陽虛，出現腎的陰陽兩虛癥狀。“腦為髓海”“髓海不足則腦轉耳鳴”，即會時常伴有眩暈、耳鳴等癥狀。腦震寧顆粒由川芎、丹皮、竹茹等十幾味中藥經科學提煉加工制成，為純中藥制劑，具有涼血消瘀、安神益智、和胃降逆、清熱除煩之功效［15］。本文通過對腦震寧治療腦外傷綜合征的隨機對照試驗進行Meta 分析，發現采用腦震寧治療腦外傷綜合征的療效優于對照組。

臨床研究文獻中腦外傷綜合征的療效報道大都采用治愈、顯效、無效來作為療效指標［2，16-17］，僅有一篇采用了腦電圖的峰型改善作為療效指標［11］。由于本研究中納入文獻數量有限、均未交代盲法和分配隱藏，導致納入文獻質量較低，使本研究的結果有偏倚的可能性，從而影響了結論的可靠性。此外，本研究是對一次文獻的整理，不同的臨床研究中日服用量、服藥療程、顯效判定依據（2 周內或3 周內未復發）不同，也對結論的可靠性有一定影響。因此，在后續研究中應該嚴格遵循循證醫學的原理與方法，盡可能提高研究設計和方法學的質量，對照試驗的設計應該遵從大樣本量、采用正確的隨機方法、分配隱藏和雙盲法的設計原則，制定并采用統一的療效判定標準，只有選擇這樣的原始文獻做出的Meta 分析才更加具有說服力，更好地指導臨床用藥［5］。