養血清腦顆粒聯合多奈哌齊對腦小血管病認知障礙的療效觀察

馬春潮，郭 潔，姜 昭，汪志云

（天津市第一中心醫院神經內科，天津300192）

我國是卒中大國，隨著老齡化人口的到來和腦血管病危險因素的高發，腦血管疾病長期帶來的危害日益增多，其中腦小血管病也越來越引起大家的重視，其基礎及臨床研究也取得了一定的進展，但仍然有諸多未知。腦小血管病是指各種病因導致小血管病變，從而出現一系列臨床、影像及病理綜合征［1］。我們所說的小血管一般指小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈。腦小血管病的具體發病機制目前尚不明確，目前根據影像學特點可以表現為新發的皮質下小梗死、腔隙、腦白質病變、擴大的血管周圍間隙、腦微出血及腦萎縮［2］。研究表明腦小血管病是導致血管性認知障礙最常見的原因之一，約占血管性認知障礙的36～67%［3］，發病率高，給患者及家庭、社會都帶來了嚴重的負擔。本研究旨在觀察臨床實踐中與多奈哌齊單藥治療相比，應用養血清腦顆粒聯合多奈哌齊對腦小血管病認知障礙的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集天津市第一中心醫院神經內科門診2019 年5 月-2019 年12 月就診的腦小血管病認知障礙患者80 例，隨機分為養血清腦顆粒聯合多奈哌齊聯合治療組和多奈哌齊單藥治療組兩組，各40 例，其中聯合治療組男25 例，女15 例，年齡47～78 歲，受教育年限（8.98±1.58）年；單藥治療組男21 例，女 19 例，年齡 45～80 歲，受教育年限（9.02±1.74）年，并且兩組患者性別、年齡、既往病史、文化程度等一般資料經統計學分析顯示差異無統計學意義，具有可比性。所有患者均符合腦小血管病相關認知功能障礙中國診療指南（2019）提出的腦小血管病認知障礙診斷標準，排除既往有認知障礙或精神障礙史、癲癇、腦外傷、嚴重器官功能不全、正在服用精神類藥物的患者，排除內分泌代謝因素、毒物、藥物、感染、外傷、神經變性病等其他原因引起的認知障礙患者。

1.2 治療方法

兩組患者均給予基本的生活方式的干預，相同的腦血管病基礎藥物診療，包括抗血小板聚集、他汀類藥物、血壓、血糖管理等，均未服用其他有改善微循環及益智作用的藥物。單藥治療組給予口服鹽酸多奈哌齊［衛材（中國）藥業有限公司，國藥準字H20070181］5 mg/次，每晚1 次口服治療；聯合治療組在對照組基礎上加用養血清腦顆粒（天士力制藥集團股份有限公司，國藥準字Z10960082），4 g/次，3 次/d，兩組治療時間均持續12 周，而后進行觀察。

1.3 觀察指標

治療前基線和治療后兩組分別應用簡易智能評估量表（MMSE）評估患者認知功能，應用日常生活能力評定量表（ADL）評估患者日常生活能力，觀察治療前后兩組上述指標的評分變化情況。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 治療前后兩組MMSE 評分比較

治療前基線水平，兩組MMSE 評分比較統計學分析t=0.334，P=0.74，差異無統計學意義；治療后兩組MMSE 評分均較前有所增高，提示認知功能改善，并且聯合治療組治療前后差值均值顯著高于單藥治療組，兩組差值均值比較差異有統計學意義（P=0.032）。結果見表1。

表1 兩組治療前后MMSE 評分比較 （分，）

表1 兩組治療前后MMSE 評分比較 （分，）

組別 例數 治療前 治療后 差值均值單藥治療組 40 20.15±2.86 21.08±2.03 0.93±1.80聯合治療組 40 19.95±2.69 21.85±1.83 1.90±2.19 t 值 - 0.334 - -2.179 P 值 - 0.74 - 0.032

2.2 治療前后兩組ADL 評分比較

給予治療前基線水平，兩組ADL 評分比較統計學分析t=-0.277，P=0.821，差異無統計學意義；經過治療后評分，兩組ADL 評分均較前有所降低，提示生活能力改善，并且聯合治療組治療前后差值均值改善顯著高于單藥治療組，兩組差值均值比較差異有統計學意義（P=0.018）。結果見表2。

表2 兩組治療前后ADL 評分比較 （分，）

表2 兩組治療前后ADL 評分比較 （分，）

組別 例數 治療前 治療后 差值均值單藥治療組 40 18.65±1.94 16.15±1.86 -2.50±1.45聯合治療組 40 18.75±1.99 15.50±1.53 -3.25±1.31 t 值 - -0.277 - 2.423 P 值 - 0.821 - 0.018

3 討 論

腦小血管病臨床可有急性和慢性表現，急性表現為卒中急性發作，但多數患者為慢性隱襲發展，可以表現為認知功能障礙、步態障礙、球麻痹、自主神經功能障礙、情緒障礙等，其中認知障礙是一個常見的、重要的臨床表現［4］，給患者和照料者帶來了嚴重的負擔。患者認知障礙一般為緩慢進展、進行性加重，其特點是初期執行功能和注意力受損明顯，患者處理復雜事情的能力降低，不能同時處理多項任務操作或明顯減慢，開始時記憶力相對保留。患者認知障礙的表現也與腦小血管病病灶數量、部位、類型等密切相關。如果患者出現關鍵部位新發的腔隙性梗死，患者也會表現出認知障礙癥狀突然出現或加重。近年來對腦小血管病的研究越來越多，但是對腦小血管病認知障礙的發病機制及治療的研究仍然較少。

腦小血管是血液循環過程中血液運輸系統的一部分，可以調節腦血流、維持正常的血腦屏障、保證神經元細胞及其支持細胞的穩定，發揮正常的生理功能。一旦由于腦小血管病變出現微循環障礙，首先細胞能量供應及毒物排出受到影響，并且產生氧自由基、鈣離子內流等，導致神經元細胞損傷；有的研究表明中樞神經內有害的淀粉樣蛋白排出受到影響，異常沉積在腦組織內，從而加快腦組織神經元退行性變化［5］。患者前額葉皮層下環路以及長聯絡纖維環路受損，早期多表現以執行和注意功能受損為主要表現的皮質下認知障礙，隨著疾病的進展，皮質和皮質下均受累，逐漸出現多領域的認知功能障礙。

目前認知障礙治療常用的藥物有膽堿酯酶抑制劑、NMDA 受體拮抗劑等。研究表明，血管性癡呆患者破壞了乙酰膽堿通路，造成乙酰膽堿神經遞質減少，因此膽堿酯酶抑制劑可以通過減少乙酰膽堿的代謝來改善患者認知功能［6］。一項Meta 分析結果顯示，應用多奈哌齊后患者ADAS-cog 評分顯著優于安慰劑組［7］。有研究表明NMDA 受體拮抗劑可以改善輕到中度的血管性癡呆患者的認知功能，但整體印象評分無明顯改善［8］。近幾年來，諸如丁苯酞［9］、胞二磷膽堿、銀杏葉制劑等藥物研究中，證實這些藥物能夠改善輕度血管性認知障礙患者的認知功能和整體功能，但仍需進一步研究來證實。另外對于此領域的研究，包括認知康復、生活方式改善、重復經顱磁刺激等物理治療手段以及中醫藥干預等的研究也在不斷更新。在治療腦小血管病認知障礙方面，中醫藥也發揮了一定的優勢，包括中醫針灸的方法，如張靜萍等［10］研究表明運用針刺治療結合認知訓練的方法，也可以改善血管性認知障礙患者MMSE、Moca 量表的評分，并且臨床安全可行。

養血清腦顆粒主要成分為當歸、川芎、白芍、熟地黃、鉤藤、雞血藤、夏枯草、決明子、珍珠母、延胡索、細辛等，作為一個成熟的中成藥制劑，具有通經活絡、止痛、活血養血、散瘀、平肝等功效。該藥物可以通過抗血小板聚集及抗凝作用，改善腦血流、促進微循環、改善毛細血管的通透性，減少氧化應激，能夠有效維持神經元突觸結構的完整性，降低神經元細胞凋亡，降低腦細胞的損傷，從而改善認知功能［11-12］。一項關于血管性認知障礙的薈萃分析表明，運用認知功能評估量表及日常生活能力評估量表進行觀察，養血清腦顆粒治療血管性認知障礙有效［13］。

本研究采用養血清腦顆粒聯合多奈哌齊治療腦小血管病認知障礙，與單獨應用多奈哌齊組相比，無論從認知功能的改善還是生活能力的提高方面，結果均顯示聯合治療組優于單獨治療組，并且觀察過程當中未出現明顯的不良事件，安全性良好。兩藥協同作用，可以改善小血管功能、增加神經遞質，雙管齊下。養血清腦顆粒可以發揮中藥多成分、多靶點的優勢，通過促進微循環、提高細胞血流量及氧供、改善毛細血管的通透性、減少氧化應激等對因治療，多奈哌齊對癥增加乙酰膽堿神經遞質，改善突觸間隙信息傳遞。兩者治療腦小血管病認知障礙，取得更為良好的治療效果。

腦小血管病認知障礙仍然有許多的未知，治療藥物作用靶點、作用機制、作用效果仍然需要更大樣本、更為完善的實驗進行研究和證實。希望能夠通過此研究為腦小血管認知障礙患者提供一種較好的治療選擇。