黑斑息肉綜合征16例內鏡下息肉特征分析

殷董，任曉陽，盧桂芳，和水祥，殷燕

黑斑息肉綜合征(PJS)是一種罕見的、以胃腸道多發錯構瘤性息肉伴皮膚、黏膜色素沉著為特征的常染色體顯性遺傳病，致病基因主要為STK11/LKB1基因，國外報道發病率為1/200 000～1/50 000[1]，國內尚無流行病學調查數據，然而該病發病年齡早，并發癥多見，腫瘤傾向高[2]，尤以消化道腫瘤發病率高，因此內鏡下消化道息肉特征的識別及治療對于發現和降低消化道腫瘤的發生具有一定的臨床意義。現分析PJS患者16例的臨床資料，以期提高對該病臨床表現、內鏡下消化道息肉特征識別、治療及預后的認識，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2009年7月—2019年6月西安交通大學第一附屬醫院診治PJS患者16例的臨床和病理資料。患者均符合全國遺傳性大腸癌協作組提出的PJS診斷標準(消化道多發錯構瘤性息肉伴皮膚、黏膜色素沉著，可有或無家族史)[3]，其中男6例，女10例；年齡21～35歲，中位年齡23歲。有家族史12例，其中8例患者的父親和4例患者的母親診斷為PJS。

1.2 臨床表現 以皮膚黏膜色素過度沉著為首發表現，14例出現口唇色素斑，表現為1～5 mm的深棕色至黑色改變，見圖1。其中5例患者同時合并手指、足趾或下肢色素斑，均為幼年時出現，無瘙癢、疼痛等異常感覺， 其余臨床表現包括腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、腹瀉、便血、肛周不適等消化道癥狀，以及乏力、納差等全身癥狀。10例以急性腹痛，4例以腹瀉、便血為主要癥狀就診，2例以發現口唇黑斑就診。

1.3 實驗室檢查 所有患者均行血尿便常規、肝腎功功能、凝血功能、腫瘤指標等檢查，輕中度貧血12例，血漿白蛋白輕度降低6例，余檢驗結果未見明顯異常。

1.4 消化道息肉內鏡下特征 16例患者共計完成胃鏡檢查30人次，結腸鏡檢查46人次，小腸鏡及膠囊胃鏡檢查5人次。消化道息肉是內鏡下的最主要表現，所有患者均發現小腸和結腸息肉，其中12例患者同時合并胃息肉，見表1。

胃息肉呈多發散在分布于賁門、胃底、胃體和胃竇，直徑為2～10 mm，呈丘狀、半球狀、亞蒂或有蒂息肉，偶見直徑為20～30 mm寬基底息肉,見圖2。按照山田分型，胃息肉以Ⅱ型和Ⅲ型息肉更為常見(64.0%)。

圖1 患者表現為口唇黑斑

圖2 內鏡下胃息肉表現

結腸息肉呈多發散在分布于直腸、乙狀結腸、降結腸、橫結腸和升結腸。直腸息肉多為小息肉，直徑2 ～10 mm，呈丘狀或半球狀隆起；乙狀結腸、降結腸和橫結腸息肉直徑5～25 mm，可見丘狀、半球狀、亞蒂或長蒂息肉；回盲部和升結腸息肉直徑6～40 mm，呈半球狀、亞蒂、有蒂、廣基或側向發育型息肉，見圖3。按照山田分型，結腸息肉以Ⅲ型和Ⅳ型息肉更常見(59.0%)。按照NICE分型[4]，1型表現為表面血管缺乏，無明顯或均勻一致的深色結構，為錯構瘤樣或增生樣息肉，最為常見(79.5%)；2型表現為表面增粗的棕色血管圍繞白色卵圓形或管狀結構，為腺瘤樣或合并低級別上皮內瘤變息肉(19.9%)，見圖4；3型表面結構扭曲或消失，部分區域血管明顯扭曲或消失(0.6%)。與病理檢查結果比較，NICE分型診斷腫瘤型息肉的敏感度為86.9%，特異度為97.3%，準確度為94.9%。

表1 PJS患者消化道息肉鏡下特征

圖3 內鏡下結腸息肉表現

圖4 內鏡下結腸息肉(NICE 2型)表現

小腸息肉是PJS的主要表現，11例患者因腸套疊或腸梗阻行外科手術時發現小腸巨大息肉，5例患者行膠囊胃鏡或小腸鏡檢查發現多發直徑約2～10 mm半球狀息肉。

1.5 病理組織學檢查 病理組織學檢查提示錯構瘤性息肉是主要的病理類型(58.6%)，其余病理類型包含腺瘤性息肉、炎性息肉、增生性息肉，其中4例腺瘤性息肉伴低級別上皮內瘤變，1例升結腸錯構瘤樣息肉伴多灶癌變、中低分化黏液腺癌浸潤。

1.6 診斷與鑒別診斷 2例患者誤診為家族性結腸息肉，所有患者經胃腸鏡活檢或外科手術病理組織學檢測確診。(1)家族性結腸息肉病:表現為結直腸多發腺瘤性息肉，數目通常大于100枚，小腸一般無病變，無皮膚黏膜色素沉著，內鏡和病理可鑒別；(2)幼年性息肉病：主要表現為結直腸多發錯構瘤性息肉，可伴有其他先天性異常，無皮膚黏膜色素沉著，內鏡和病理可鑒別。

1.7 治療與轉歸

1.7.1 消化道息肉內鏡下治療：內鏡下消化道息肉微創治療10例，平均每例患者完成3.4次治療，共計切除胃腸道息肉259枚，包括內鏡黏膜下剝離(ESD)治療3枚，內鏡下黏膜切除術(EMR)治療52枚，電凝電切或聯合尼龍繩治療87枚，氬等離子凝固術(APC)治療117枚，平均每次內鏡下治療7.6枚息肉，無出血、穿孔等并發癥發生。治療原則采取分批次，首選NICE 2型、直徑>5 mm息肉進行切除。側向發育型息肉采取ESD方式，寬基底、短粗蒂息肉采取EMR方式，長蒂息肉采取電凝電切或聯合治療模式，<5 mm息肉采取APC治療方式。治療周期按照初始1～3個月短期集中治療，后按年復查治療模式。

1.7.2 消化道息肉外科手術治療：16例患者共住院治療56次，平均每例患者住院3.5次。12例患者接受外科手術治療，10例因腸套疊/腸梗阻行部分腸道切除術，其中1例行卵巢性索間質腫瘤根治術；1例因橫結腸乙狀結腸癌行結腸癌根治術。

1.7.3 隨訪及預后：16例患者中，1例患者就診時已確診結腸低分化腺癌，術后1年死亡，該例患者從發現腸梗阻首次就診到發現結腸癌共計23年；其余15例均定期醫院復查，平均無瘤生存期達9.3年。

2 討 論

PJS 是一種臨床罕見疾病，國內報道較少，且多為個案報道[5-6]，該病發病年齡輕，病程遷延，并發癥多，有發生惡性腫瘤傾向，尤以消化道腫瘤發病率高，因此，有必要對其臨床特征，特別是內鏡下消化道息肉特征和治療手段進行研究總結，以加深認識，提高臨床診治能力。本研究回顧性分析16例PJS患者的臨床資料。首次診斷為PJS中位年齡為23歲，14例患者以腹部癥狀為首發癥狀就診，10例患者以急性腹痛就診，考慮合并腸套疊/腸梗阻并實施外科腸道切除術，4例患者以慢性腹瀉、便血就診，2例患者以發現口唇黑斑就診。

皮膚黏膜黑斑和消化道息肉是PJS兩大特征性表現。Beggs等[7]報道95%的患者合并皮膚黏膜黑斑，嬰幼兒時期即可出現，成年后可能部分消褪，段福孝等[8]發現71.2%患者在3歲前即出現黑斑，96.0%的患者在10歲以前即出現黑斑，提示黑斑可做為PJS的首發癥狀，在本研究中，14例患者合并口唇、手指、足趾黑斑，然而僅有2例患者以黑斑為首發癥狀就診，推測可能與患者及其家屬的忽視，醫生對PJS危害性認知不足，以及本研究以住院確診PJS患者為研究對象，而未納入門診PJS患者，存在選擇偏倚有關。

消化道息肉是PJS的重要特征，在本研究中，所有患者均合并結腸和小腸息肉，4例患者未發現胃息肉。比較消化道不同部位息肉特征發現，上消化道多見直徑小于10 mm的息肉，形態以山田Ⅱ型和Ⅲ型為主，偶見大小超過20 mm的廣基息肉。下消化道息肉中，左半結腸以直徑5～25 mm息肉為主，右半結腸和小腸則可見直徑超過40 mm甚至達100 mm巨大息肉，以山田Ⅲ型和Ⅳ型為主。息肉病理提示錯構瘤性息肉是PJS息肉的主要病理特征，除此之外，還存在腺瘤性、增生性、炎性等多種病理類型，其中1例患者合并結腸黏液腺癌。因此，對發現具有口唇黑斑的疑似PJS患者進行胃腸道檢查，尤其是針對小腸的膠囊內鏡或小腸鏡檢查及結腸鏡檢查對于明確PJS診斷和判斷梗阻風險非常重要。

與普通人群相比，PJS患者具有較高的腫瘤風險，其中消化道腫瘤是最常見的腫瘤類型，且與年齡呈正相關[9]。研究認為，PJS息肉存在錯構瘤—腺瘤—癌變的進階通路，因此腺瘤的識別和治療對于預防PJS消化道腫瘤具有重要意義[10]。本研究中，分析腺瘤的內鏡特征發現，腺瘤在結腸呈散在分布，大小為4～25 mm，山田分型各型均有，白光內鏡下與其他類型息肉不易鑒別。與白光內鏡相比，NBI內鏡顯示黏膜表面血管和微細結構更清晰，NICE分型即通過辨別病灶的色澤、微血管和表面結構，將結腸息肉分為3型，1型考慮為非腫瘤性息肉，包括錯構瘤性、增生性和炎性息肉，2型和3型考慮為腫瘤性息肉，包括腺瘤、黏膜內癌和黏膜下癌。在本研究中采用NICE分型標準進行鑒別，與病理檢查結果比較，NICE分型診斷腫瘤性息肉的敏感度、特異度和準確度均較強，提示基于NBI內鏡下的NICE分型在PJS息肉內鏡診斷中的應用有利于提高腫瘤性息肉的診斷率。Cheng等[11]研究也發現，與白光內鏡相比，基于NBI放大技術的SANO分型可以顯著提高PJS患者腸道腫瘤性息肉診斷的敏感度，與病理診斷一致性高，從而通過內鏡下或外科手術治療，達到預防和早期治療的目的。

PJS息肉除惡變風險外，還可以引起便血、腹瀉、腹痛、貧血等癥狀，巨大息肉可導致腸套疊或腸梗阻。Beggs等[7]報道33%患者在10歲前、55%的患者在20歲前即可出現腹部癥狀，Van等[12]研究報道69%的患者至少會出現1次腸套疊，而其中92.5%的腸套疊需要外科手術干預，賈燕等[13]研究也發現39%的患者需要外科手術干預。在本研究中發現，直徑超過40 mm息肉多見于小腸和右半結腸，而62.5%患者因腸套疊或腸梗阻行腹部外科手術，因此對PJS患者胃腸道息肉，尤其是小腸和盲升結腸重點進行監測和治療，可能有助于減少因息肉引起的急性腸套疊或腸梗阻等嚴重并發癥。

PJS息肉治療以解除消化道癥狀和防治息肉惡變為目標，采取內鏡下治療和外科手術2種途徑[14-15]，在本研究中12例患者因腸梗阻或息肉惡變行外科手術治療，10例(包括部分術后)患者選擇內鏡下治療預防息肉惡變和解決消化道癥狀。內鏡下治療采取ESD、EMR、電凝電切和APC等多種方式聯合治療，未出現出血或穿孔等并發癥，平均隨訪5.2年，無患者在內鏡治療后再接受外科手術，也未發現胃腸道腫瘤。Latchford等[15]回顧性分析了48個家系63例PJS患者，采取胃腸鏡篩查聯合鏡下和外科手術治療方案，隨訪了其中39例患者平均10年左右時間，未出現需急診外科手術情況，也未發現1例消化道腫瘤。王石林等[16]分析了71例接受內鏡聯合外科手術PJS患者，認為內鏡治療特別是雙氣囊小腸鏡下的息肉切除術免除了部分患者的開腹手術或至少延長了開腹手術的手術間隔。鑒于內鏡篩查和治療在PJS患者早期治療中的作用，歐洲兒科胃腸病學、肝病學和營養協會建議，無癥狀的PJS患者至少在8歲之前需進行胃腸道息肉篩查，如有癥狀，須更早進行篩查[3]。在本研究中，無論是在內科首診PJS，還是在外科術后確診PJS再開展內鏡篩查治療，所有患者均未再接受進一步外科手術或發現消化道腫瘤，提示內鏡的篩查和治療對于PJS患者，無論何時開展都是獲益的。

綜上所述，PJS是一種臨床罕見病，皮膚黏膜黑斑是早期識別的重要特征，消化道息肉是產生臨床癥狀或發生惡變的潛在風險，息肉呈多部位多發分布，形態以亞蒂或有蒂為主， NICE分型有利于識別腫瘤性息肉，積極內鏡下息肉切除對于預防息肉惡變是安全有效的。本研究通過對PJS患者內鏡下胃腸道息肉特征和治療方案的分析，有助于提高對該病的認知，對于發現和降低息肉惡變和并發癥的發生具有一定的臨床意義。