一心追逐藥研夢 十年鉆研結(jié)碩果
——記蘭州大學(xué)藥學(xué)院教授王震

杜月嬌

王震

在藥物科學(xué)領(lǐng)域，天然產(chǎn)物的研究扮演著極其重要的角色。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，世界上近60%的臨床應(yīng)用藥物都直接或間接來源于天然產(chǎn)物。隨著我國中藥現(xiàn)代化戰(zhàn)略的實(shí)施，對從傳統(tǒng)中草藥中分離得到的天然產(chǎn)物進(jìn)行全合成研究正成為國內(nèi)科研界的一大熱點(diǎn)。

蘭州大學(xué)藥學(xué)院教授王震帶領(lǐng)他的藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)，以我國特色中藥資源為研究對象，結(jié)合西北地區(qū)胃腸道疾病頻發(fā)的客觀事實(shí)，瞄準(zhǔn)炎癥和癌癥這兩種相關(guān)性強(qiáng)且嚴(yán)重危害人類生命與健康的重大疾病，開展活性分子的發(fā)現(xiàn)、合成、藥靶鑒定、結(jié)構(gòu)與功能、藥理藥效、安全性評價(jià)等系列創(chuàng)新藥物相關(guān)研究，形成了自身特色和獨(dú)特優(yōu)勢，為促進(jìn)我國中醫(yī)藥的高附加值開發(fā)提供了基礎(chǔ)保障。

探索天然產(chǎn)物全合成“新配方”

“天然產(chǎn)物是指在自然界中由生物體產(chǎn)生的化合物或物質(zhì)，從廣義上講，天然產(chǎn)物包括生命產(chǎn)生的任何物質(zhì)。在相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)，天然產(chǎn)物是新藥研發(fā)的最重要的，也是唯一的源泉，在藥物研發(fā)中扮演著極為重要的角色。”王震認(rèn)為，在我國中藥現(xiàn)代化戰(zhàn)略的推進(jìn)過程中，對天然產(chǎn)物進(jìn)行全合成研究，早已成為當(dāng)今藥學(xué)科研界的一大熱點(diǎn)，也必將為我國傳統(tǒng)中草藥的開發(fā)利用提供強(qiáng)有力的支撐。盡管近年來藥物的來源逐漸多樣化，但大量藥物仍直接來源于天然產(chǎn)物或其類似物，比如用于治療瘧疾的青蒿素，用于抗癌的紫杉醇，用于老年癡呆的加蘭他敏等。

“實(shí)際上，天然產(chǎn)物中直接成藥的僅有5%左右，很大一部分藥物是通過對天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾改造和成藥性研究實(shí)現(xiàn)的。”王震認(rèn)為，天然產(chǎn)物的全合成將始終是創(chuàng)新藥物研發(fā)的基石。我國中醫(yī)基礎(chǔ)理論厚植，中藥應(yīng)用歷史悠久，也為新化學(xué)實(shí)體的源頭創(chuàng)新提供了廣泛的資源和夯實(shí)的科學(xué)依據(jù)。王震團(tuán)隊(duì)將發(fā)揮中藥資源優(yōu)勢，對中藥來源的天然產(chǎn)物展開深入研究，以期找到中藥材天然產(chǎn)物全合成的“新配方”。

百部作為我國傳統(tǒng)中藥，具有潤肺止咳，殺蟲滅虱等活性，而其中的主要活性成分是百部堿。王震談道：“目前已有215余種百部生物堿被分離的報(bào)道，但受限于分離提取難以大量獲得，且其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致合成難度增高，所以目前已報(bào)道的通過全合成的百部生物堿不到10%，更不用說對其生物活性的挖掘及研究了。”經(jīng)過不斷的研究，他的課題組合成了數(shù)個(gè)含有螺環(huán)季碳手性中心的百部生物堿，部分天然產(chǎn)物有一定的膽堿酯酶抑制活性，有望通過進(jìn)一步修飾改造來治療神經(jīng)退行性疾病。

他的團(tuán)隊(duì)又陸續(xù)開展了對吳茱萸中的生物堿、薄荷內(nèi)酯及其異構(gòu)體的全合成及海洋天然產(chǎn)物Chrysamide B的首次全合成、結(jié)構(gòu)修正及生物活性研究。值得一提的是，這些研究成果極大地豐富了同家族生物堿活性的研究范疇，為創(chuàng)新藥物研發(fā)做出了一定貢獻(xiàn)。

簡潔高效新方法，老藥新用力突破

合成方法學(xué)研究中，王震的團(tuán)隊(duì)側(cè)重于開發(fā)簡潔高效，能大量制備化合物的新方法，并應(yīng)用于全合成和藥物化學(xué)研究中。

針對天然產(chǎn)物的全合成工作難度高、挑戰(zhàn)性強(qiáng)，是有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)的重要研究領(lǐng)域。隨著現(xiàn)代有機(jī)合成技術(shù)和方法學(xué)的不斷發(fā)展，除了一些結(jié)構(gòu)極端復(fù)雜的天然產(chǎn)物外，人類實(shí)現(xiàn)單個(gè)或少數(shù)幾個(gè)同一家族天然產(chǎn)物的合成已不再遙不可及。但如何通過合成方法學(xué)的突破，快速高效地進(jìn)行天然產(chǎn)物的規(guī)模化合成仍然極具挑戰(zhàn)性。

硫作為一種生命元素，在人體中是必不可少的，例如，人體中廣泛存在的鐵硫蛋白、多肽之間的二硫鍵、含硫氨基酸、甲硫氨酸等。此外，硫元素也經(jīng)常出現(xiàn)在很多藥物分子中，如抗炎藥美洛昔康、抗生素青霉素等。然而，在對含硫化合物合成方法的探索中，由于硫?qū)饘俚亩净饔谩⒘蛟氐亩鄡r(jià)態(tài)、硫原子的強(qiáng)親核性以及有機(jī)硫化合物的氣味及毒性等，使對有機(jī)硫的研究仍然是當(dāng)今的熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一。

為破解這一難題，王震課題組以含硫生物活性分子為抓手，首次設(shè)計(jì)并提出了基于“氧化傳遞思想”的綠色環(huán)保的新催化循環(huán)體系，“這一方法使用綠色環(huán)保的氧氣為氧化劑，有效避免低活性二硫化物的生成且能夠避免硫的強(qiáng)親核性所導(dǎo)致的底物兼容性問題，無需金屬參與進(jìn)而避免了硫?qū)饘俚亩净饔谩Ｎ覀円蔡岢隽耸褂枚蚧衔镒鳛樵厦摿蚝铣煞蓟蛎训男路椒ǎ苊饬耸褂脷馕峨y聞的硫醇。”基于該方法，王震科研團(tuán)隊(duì)合成了新型硫試劑，并利用硫原子本身的特性，組合使用碳?xì)滏I活化、串聯(lián)反應(yīng)、脫H2S/SO2等策略共開發(fā)出了20余種合成有機(jī)硫化合物的新方法。

團(tuán)隊(duì)合影

先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)是藥物研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié),也是藥物化學(xué)研究的核心任務(wù)之一。在藥物化學(xué)研究方面，王震帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，針對目前已上市的抗炎抗癌藥物分子或者已被報(bào)道具有良好活性的先導(dǎo)化合物進(jìn)行修飾改造、構(gòu)效關(guān)系研究及活性挖掘，以期達(dá)到進(jìn)一步提高療效、降低毒副作用的目的，或進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)“老藥新用”。在此導(dǎo)向下，王震團(tuán)隊(duì)對所合成的天然產(chǎn)物進(jìn)行了修飾改造，發(fā)現(xiàn)了抗炎、抗癌的新型骨架和膽堿酯酶抑制，有望發(fā)展為新型抗炎、抗癌和抗老年癡呆藥物。

截至目前，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)共已設(shè)計(jì)合成了370余個(gè)分子，70余個(gè)天然產(chǎn)物衍生物，建立了化合物庫，并通過全面的生物活性評價(jià)，篩選出了10余個(gè)具有優(yōu)異抗炎、抗癌生物活性的先導(dǎo)化合物，其中兩個(gè)可作為治療膿毒血癥和具有優(yōu)異抗癌活性的先導(dǎo)化合物，這將為后期高效篩選出治療其他疾病的先導(dǎo)化合物提供重要的物質(zhì)基礎(chǔ)的和技術(shù)指導(dǎo)。

追夢十余年，奮斗心不止

在藥物科研領(lǐng)域逐夢十余年，在內(nèi)行人看來，王震不僅有著學(xué)院派的扎實(shí)學(xué)術(shù)功底，也有著企業(yè)科研人員的效率思維。

2006年，從蘭州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院本科畢業(yè)后，王震并未直接攻讀研究生，而是直接進(jìn)入企業(yè)歷練，體驗(yàn)了國內(nèi)民營企業(yè)和外資企業(yè)的實(shí)驗(yàn)室生活，企業(yè)追求的實(shí)用性和高效率成為他后期科研工作的重要影響因素。基于對科研的熱愛和追求，在制藥行業(yè)輾轉(zhuǎn)3年后，王震轉(zhuǎn)身繼續(xù)求學(xué)，先后師從上海有機(jī)化學(xué)研究所李昂研究員和東京大學(xué)Motomu Kanai教授攻讀碩士和博士學(xué)位。拋開經(jīng)濟(jì)因素，全身心投入到學(xué)習(xí)和科研生活中，更加純粹的科研環(huán)境給予了他更多的自由和空間，他開啟了屬于自己的真正的科研之路。攻讀博士期間，他曾被被聘為JST-Erato項(xiàng)目助理研究員、日本學(xué)術(shù)振興會（JSPS）特聘研究員，并于2015年獲得優(yōu)秀自費(fèi)留學(xué)生獎(jiǎng)學(xué)金和第95屆日本化學(xué)會優(yōu)秀口頭報(bào)告獎(jiǎng)。他的研究成果先后在J.Am. Chem.Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等國際頂級期刊發(fā)表。他說，在開展科學(xué)研究工作的路上，需要時(shí)刻保持一顆平常心，也要保持孜孜以求的態(tài)度，這樣才不會輕易被困難所羈絆。

經(jīng)過5年系統(tǒng)專業(yè)科研生涯的錘煉，王震逐漸摸索出屬于自己的研究方向和研究方法，也已經(jīng)具備了獨(dú)當(dāng)一面的科研水平和能力。不少國外科研院所向他拋出了橄欖枝，邀請他加入以期更深的合作和發(fā)展，國內(nèi)也有熟識的企業(yè)給出了優(yōu)厚的條件，他最終選擇了國內(nèi)的高校，不僅為了“桃李滿天下”，更為了把更嚴(yán)謹(jǐn)更求實(shí)的科學(xué)觀念帶給國內(nèi)的青年學(xué)子們，和大家一起為了國家的醫(yī)藥科研事業(yè)努力。

“我想如果當(dāng)初沒有國家這個(gè)強(qiáng)大的后盾，沒有蘭大這個(gè)優(yōu)秀的平臺，我也不可能有機(jī)會憑借自身的努力到世界名校就讀，更加無法去追逐自己的夢想。”在王震心目中，蘭州大學(xué)就是他的根，夢想在蘭大生根發(fā)芽，果實(shí)也應(yīng)結(jié)在蘭大。于是懷著一腔熱血，他選擇了回到母校蘭州大學(xué)。

如今，回到蘭大已近5年，得益于蘭大優(yōu)良的科研環(huán)境，王震也交出了一張完美的答卷。他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)擁有教授4人、副教授3人、講師1人，專業(yè)涉及天然產(chǎn)物化學(xué)、藥物化學(xué)、合成化學(xué)、藥物分析及藥理學(xué)；培養(yǎng)在讀碩士生40余名，博士生8名，他還指導(dǎo)本科生參加國家級、校級創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目12項(xiàng)。其中有6名學(xué)生如今繼續(xù)深造于東京大學(xué)、新加坡國立大學(xué)、京都大學(xué)、北海道大學(xué)和日本理化研究所等世界知名學(xué)府。

“我們將繼續(xù)挖掘傳統(tǒng)中草藥活性成分，以后續(xù)的修飾改造為契機(jī)，進(jìn)行廣泛深入的研究。”王震說，中藥的發(fā)展是中醫(yī)藥學(xué)的基礎(chǔ)上的“繼承創(chuàng)新”，基于天然產(chǎn)物全合成基礎(chǔ)上的創(chuàng)新藥物與傳統(tǒng)中藥具有深遠(yuǎn)的淵源，也是一脈相承，而這將是他一生為之探索的事業(yè)。