移植后糖尿病的藥物治療研究進展

周厚地，鄭宏庭，隆敏

陸軍軍醫大學附屬新橋醫院內分泌科，重慶 400037

移植后糖尿病(post-transplant diabetes mellitus，PTDM)是實體器官移植患者術后常見的慢性并發癥，有研究報道移植術后PTDM的累積發病率為20%～40%[1-4]，高于2型糖尿病9.3%的全球發病率[5]。 已有研究表明，PTDM與患者最終的不良結局有關，如增加了感染、心血管疾病和慢性同種異體移植物功能障礙的風險[6-8]。因此，根據患者病情制定合理的PTDM治療方案十分必要。然而，由于其特殊的移植病史，不能簡單地參照2型糖尿病的治療指南，需結合患者免疫抑制藥物的使用、移植物功能、血糖水平、肝腎功能等采用恰當的治療 方案。

2003年，由國際性多學科專家委員會制定的指南[9]首次提出了移植后新發糖尿病(new onset diabetes after transplantation，NODAT)的概念，指移植前沒有而移植后新發生的糖尿病。然而，實際上并不是所有移植中心都會在移植前完善口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)確診或排除糖尿病，因此，在2014年新的國際共識中，第一次使用PTDM一詞來描述移植后診斷的糖尿病并沿用至今，該定義強調糖尿病診斷的時間，而不是發生的時間，換句話說，PTDM并不能完全排除移植前可能已經存在但未能確診的糖尿病。該共識建議血糖及糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)標準參照美國糖尿病協會(American Diabetes Association，ADA)關于普通人群的糖尿病診斷標準執行[10]。鑒于PTDM的血糖變化特點，可能不穩定的腎功能，以及我國各地區HbA1c檢測標準尚未統一，適用于中國人群診斷糖尿病的HbA1c切點值尚無定論等原因[11]，筆者不主張HbA1c作為我國PTDM的診斷指標，但可作為其血糖監測指標及今后研究的方向。

1 PTDM血糖譜改變特點及風險評估

PTDM患者的血糖變化有一定的特點，很多同種異體移植受者在移植后的1～2周即可出現血糖升高，之后血糖逐漸下降并趨于平穩[12-13]。有研究顯示，腎移植后第1、2、3年的PTDM累積發生率分別為24.58%、27.93%和30.73%，其中39%的PTDM于移植后3個月內診斷，58%在半年內被診斷[4]，因此使用降糖藥物要根據血糖情況及時調整用藥。術后早期，因為出血、紅細胞周轉率增高、促紅細胞生成素的使用[14]等原因，不推薦使用HbA1c來監測血糖控制情況[10,15]。此時，建議保持空腹血糖＜7 mmol/L，餐后血糖＜10 mmol/L[16]。而在移植后6～12個月，可以用HbA1c來監測血糖控制情況[17]。一般來說，HbA1c的控制目標為7.0%～7.5%[10,18]。

鑒于PTDM的高發病率，筆者建議所有移植受者均應進行相應的風險評估。既往研究顯示，PTDM發生的危險因素主要包括高齡、有糖尿病家族史、使用他克莫司、感染丙型肝炎病毒及多囊腎等[19-21]。我國新近研究結果提示體重指數(body mass index，BMI)≥25 kg/m2、移植前低鎂血癥、移植后3個月內發生急性排斥反應、移植前空腹血糖升高、移植后第1周血糖升高也是PTDM發病的獨立危險因素[4]。

2 傳統降糖藥在PTDM治療中的應用

傳統降糖藥主要指胰島素、二甲雙胍、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮及α-糖苷酶抑制劑。截至目前，除了α-糖苷酶抑制劑治療PTDM的臨床研究較罕見外，其他種類藥物用于PTDM的治療均有報道，這些數據主要來自腎移植患者(表1)。

表1 傳統降糖藥治療PTDM患者的臨床試驗概況Tab.1 Clinical trials of traditional hypoglycemic drugs in treatment of PTDM

2.1胰島素 目前認為在移植后的前1～2個月，胰島素是PTDM治療的首選用藥[10]。研究發現，對PTDM患者早期用胰島素治療對胰島功能可能具有保護作用，有助于減少長期甚至終生使用胰島素的可能[22]。Hecking等[12]也證實，在腎移植后第1周內開始使用胰島素強化治療，與常規降糖治療相比，1年后PTDM發生率降低73%，HbA1c水平更低，甚至全部(25例)患者停用胰島素。

2.2其他降糖藥 盡管有多種口服降糖藥可治療2型糖尿病，且這些藥物均有確切的降血糖作用，但僅部分藥物在器官移植患者中進行了安全性研究。二甲雙胍在2型糖尿病治療中處于一線地位，目前已有關于二甲雙胍在PTDM中使用的研究，主要關注其安全性問題。一項研究在腎移植后糖調節受損(impaired glucose tolerance，IGT)患者中使用二甲雙胍，結果證實二甲雙胍與安慰劑在控制患者體重、心血管事件、血脂變化、急性排斥反應等方面無明顯差異，但本研究的受試者較少[23]。另一項單中心有關腎移植后PTDM治療的研究結果顯示，二甲雙胍未能明顯降低腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)，也未出現心力衰竭及肝功能損傷[24]。

磺脲類藥物格列喹酮[25]、格列奈類藥物瑞格列奈[26]和那格列奈[27]均在PTDM的治療中顯示出有效性和安全性。就低血糖而言，這類藥物的作用機制為刺激胰島素分泌，因此，使用中應考慮PTDM特征性的血糖變化，警惕低血糖發生。

關于噻唑烷二酮類藥物羅格列酮的臨床試驗相對較多[22,24,28-29]，且不少其他關于PTDM的治療藥物研究將其作為對照組[25-26]，由此可見羅格列酮在PTDM治療中的安全性得到了公認，這是由于羅格列酮在體內被完全代謝，無原形藥物從尿中排出，對于輕至重度腎功能損害甚至透析患者都無須調整劑量。吡格列酮對移植后IGT患者血脂、肝腎功能的影響與安慰劑無差別[30]。然而，因為噻唑烷二酮類藥物存在引起水鈉潴留、增加體重甚至誘發心力衰竭的風險[31-34]等，對于有高危心血管疾病風險的PTDM患者，尤其是心臟移植后發生PTDM的患者使用時應當謹慎。

3 新型降糖藥在PTDM治療中的應用

近10年來，新上市的降糖藥主要有二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2(sodium-dependent glucose transporters-2，SGLT-2)抑制劑，這些藥物均有應用于PTDM治療的臨床研究報道(表2)。DPP-4抑制劑用于PTDM治療時，多使用西格列汀和維格列汀，在多項研究中顯示出其安全性，具體表現為低血糖發生率低且對體重無不利影響[35-39]，應用前景較好。

表2 新型降糖藥治療PTDM患者的臨床試驗概況Tab.2 Clinical trials of new hypoglycemic drugs in treatment of PTDM

GLP-1受體激動劑在PTDM治療中的臨床試驗還較少，但因其在有高危心血管事件風險的2型糖尿病患者中被證實可以提高生存率[40-41]，使研究人員在PTDM的治療中把目光投向這些新型降糖藥。目前證據顯示GLP-1受體激動劑對PTDM患者的降糖治療具有較好的有效性和安全性。GLP-1可恢復腎移植后PTDM患者的胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌[42]。一項使用利拉魯肽治療腎移植后PTDM患者的短期研究發現，該藥在降低血糖和體重的同時，并未顯示出對急性排斥反應、腎功能和免疫抑制劑(他克莫司)濃度有影響[43]。另一項為期6個月使用利拉魯肽治療胰腺移植術后PTDM的研究也證實了其有效的降糖作用和良好的安全性，且不影響免疫抑制劑方案[44]。

SGLT-2抑制劑是否能用于PTDM的常規治療尚存爭議。理論上，對于GFR＜60 ml/(min·1.73 m2)的患者，SGLT-2抑制劑的降糖作用顯著[45]；對于使用免疫抑制劑的患者，應用SGLT-2抑制劑存在較大的泌尿系感染不良事件發生風險；此外其與免疫抑制劑的相互作用不明確。因此部分學者不建議PTDM患者使用SGLT-2抑制劑。盡管如此，仍有少量臨床觀察針對這一問題進行了研究。一項前瞻性隨機雙盲研究納入GFR ≥30 ml/(min·1.73 m2)的腎移植后PTDM患者24例，使用恩格列凈與安慰劑進行治療，結果發現恩格列凈能明顯降低血糖，且研究結束時兩組患者的GFR無明顯差異[46]。此外，PTDM患者應用SGLT-2抑制劑確實存在泌尿系感染風險，該研究中恩格列凈組中2例患者因反復尿路感染和尿膿毒癥退出研究，而對照組中3例患者退出研究與泌尿系感染無關；該研究并未發現恩格列凈與免疫抑制劑存在明顯的藥代動力學相互作用[46]，這一結論同樣在另一項回顧性研究中得到證實[47]。

4 免疫抑制劑在PTDM治療中的應用

除了降糖藥物外，PTDM患者不可避免地需要使用免疫抑制劑治療，這些藥物可能會影響血糖，而且其中多數會經過P450酶代謝，還可能與同樣需要經過該酶代謝的其他降糖藥物相互作用，進而影響療效。目前常用的免疫抑制劑主要包括鈣調神經蛋白抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)、西羅莫司靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制劑和糖皮質激素等。

4.1CNI 他克莫司和環孢素是移植術后常用的CNI類免疫抑制劑。由于鈣調神經蛋白/活化T細胞核因子通路能促進胰島β細胞的生長并提高其功能[48]， 因此使用CNI不可避免地會導致血糖升高。近年來一些研究者開始關注移植后使用他克莫司對血糖的影響，發現可通過減少其使用劑量或者改換為環孢素來減輕血糖升高[18,49]。具體來講，大劑量用他克莫司[0.2～0.4 mg/(kg·d)]比環孢素導致血糖升高的風險更高[50]，而較低劑量的他克莫司維持量[0.1 mg/(kg·d)]仍可發揮良好的免疫抑制效果[51]。一項前瞻性隨機對照試驗的研究組處理措施為腎移植術后先使用他克莫司治療6個月，然后再換為環孢素治療6個月，對照組為持續使用他克莫司治療12個月，結果發現對照組中10%的患者PTDM得到逆轉，而研究組中34%的患者PTDM發生逆轉[49]。

4.2mTOR抑制劑 既往研究表明，mTOR抑制劑也可能對血糖有影響，尤其是西羅莫司。Johnston等[52]對2萬例腎移植患者連續研究8年，結果顯示mTOR抑制劑西羅莫司不論是與CNI聯用，還是與抗代謝藥聯用，都會增加PTDM的發生風險。隨著臨床使用經驗的累積，mTOR抑制劑固定劑量逐漸被達到藥物目標谷濃度的使用劑量所替代，研究人員試圖減少西羅莫司劑量以期最大限度降低其帶來的不良反應。在最近的大規模隨機試驗中發現，與他克莫司治療組相比，西羅莫司(劑量較之前減少40%～60%[53])治療組新發PTDM更少[54]。與西羅莫司不同，另一常用的mTOR抑制劑依維莫司對血糖影響較小。研究表明，依維莫司不論高劑量(3.0 mg/d)還是低劑量(1.5 mg/d)對血糖的影響都不大[55-56]。一項針對心臟移植患者的干預性研究發現，使用依維莫司干預3年后需要胰島素治療的人數與基線時比較無明顯差異，進一步與持續接受CNI治療的患者相比，依維莫司可使需要接受胰島素治療的人數明顯減少[57]。總之，以谷濃度為目標的西羅莫司最小使用劑量，以及采用依維莫司替代CNI或許是控制移植后高血糖的重要途徑。

4.3糖皮質激素 糖皮質激素可以拮抗胰島素的作用，使血糖升高，因此一般認為完全停用糖皮質激素可能會預防糖尿病的發生，但有隨機對照試驗研究發現停用糖皮質激素并未能預防腎移植患者PTDM的發生[58-59]。在發生急性排斥風險低的患者中，與持續低劑量使用激素(5 mg/d潑尼松)相比，早期(術后7 d內)停用糖皮質激素未能減少PTDM的發生，但血糖控制更好且使用胰島素劑量更少[59]。進一步研究發現，對接受腎移植后的PTDM患者使用20 mg/d潑尼松，采用分次給藥的方法能降低全天的血糖峰值及血糖變異性[60]。因此，早期停用糖皮質激素雖然不能預防PTDM的發生，但能更好地控制血糖；在必須使用糖皮質激素的情況下，可予以分次給藥，以減輕血糖負荷；長期使用者，宜選擇較低適合劑量維持，以盡可能減少對血糖的 影響。

綜上所述，對移植后早期的高血糖主要給予胰島素治療，二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類藥物(格列喹酮)、格列奈類、DPP-4抑制劑(西格列汀和維格列汀)、GLP-1受體激動劑(利拉魯肽)和SGLT-2抑制劑(恩格列凈)均不同程度地顯示出對PTDM治療的有效性和安全性。但是目前證實口服降糖藥或強化胰島素治療對PTDM長期保護作用的證據非常有限。一項關于胰島素和SGLT-2抑制劑恩格列凈長期(1年以上)治療PTDM的研究(項目名稱:EMPTRA-DM，臨床試驗注冊號:NCT03113110)正在進行中[61]。另一方面，合理選擇免疫抑制劑的類型、劑量以及給藥方式或頻率有利于PTDM的轉歸。

未來關于PTDM的治療還需要解決幾個主要問題:①基于目前相關研究納入背景，建議進一步通過增加受試者人數和延長觀察時間來明確降糖藥物在PTDM中的安全性，特別是其對腎功能和心血管系統的影響；②不同類型的器官移植PTDM患者的個體化降糖方案值得進一步探討；③針對患有PTDM的高危患者應尋求更優的免疫抑制方案。隨著這些問題的解決，應該可以減少PTDM的發生及由PTDM帶來的不良結局。