左炔諾孕酮宮內緩釋系統聯合米非司酮對子宮內膜異位癥的治療效果*

羅國英，韋勵，羅小敏，李仲均

(東莞市人民醫院婦產科，廣東 東莞 523000)

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMT)是臨床上較為常見的婦科疾病，指有活性的子宮內膜細胞種植在機體其他位置，病變可累及全身各處，以卵巢、宮骶韌帶最為多見，常表現為進行性痛經、性交痛、月經不調，并能導致不孕癥，嚴重影響患者的生存質量[1-6]。傳統的子宮加附件及病灶切除術能根治EMT，但不適用于有生育要求的年輕患者[6]。左炔諾孕酮宮內緩釋系統(levonorgestrel releasing intrauterine system，LNG-IUS)是一種新型長效的宮內避孕方法，通過長期釋放左炔諾孕酮來抑制子宮內膜的增生，主要應用于避孕以及子宮腺肌癥、EMT等的治療，但其可能引起陰道不規則出血、痤瘡、體毛增多等不良反應，影響治療的依從性[7-9]。米非司酮是一種新型抗孕激素，通過與孕酮競爭子宮內膜的孕激素受體來阻斷其作用，從而抑制卵巢功能，促使子宮內膜細胞萎縮，同時具有非競爭性的抗雌激素功能，抑制子宮內膜增生，縮短月經期，減少月經量，適用于EMT、子宮腺肌病(adenomyosis，AM)的治療[10]。有研究表明LNG-IUS聯合米非司酮能顯著緩解AM患者的痛經癥狀及減少月經量，安全可靠[10-12]，但關于其在EMT患者的應用報道較少。因此，本研究納入39例EMT患者為研究對象，采用LNG-IUS聯合米非司酮進行干預治療，探討LNG-IUS聯合米非司酮的對EMT的治療效果，報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月—12月收治的78例EMT患者為研究對象。納入標準：(1)盆腔組織出現EMT，符合《子宮內膜異位癥的診治指南》中EMT的診斷標準[13]；(2)已婚婦女，有生育要求，拒絕行根治性手術；(3)無放置LNG-IUS或口服米非司酮的禁忌癥；(4)臨床資料完整可靠。排除標準：(1)前3個月有激素治療史；(2)合并生殖系統的其他良惡性疾病；(3)合并心、肺、肝、腎等臟器的嚴重疾病、內分泌系統疾病、免疫性疾病或代謝性疾病；(4)孕婦或哺乳期婦女。全部患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2 方法

全部患者均給予常規健康教育，包括保證充足睡眠，禁吸煙、飲酒，鼓勵高蛋白、高維生素、低脂、低鹽飲食，注意規律進餐。對照組患者于月經周期后5～7 d在宮底放置LNG-IUS(商品名曼月樂，J20090144，德國拜耳醫藥保健有限公司)，該系統儲備有52 mg的左炔諾孕酮，每日在宮內釋放藥物20 μg，由專業的婦科醫師嚴格按照指南進行放置操作。在對照干預的基礎上，觀察組患者在放置LNG-IUS前1 d開始聯合口服米非司酮(商品名息隱，國藥準字H10950202，上海新華聯制藥有限公司)，劑量為12.5 mg/次，每日口服1次，療程為6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1臨床癥狀 于干預前及干預6個月時，采用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評估2組患者的痛經、慢性盆腔痛、性交痛等臨床癥狀，每個癥狀評為0～10分，評分越高提示癥狀越嚴重。

1.3.2性激素水平 于干預前及干預6個月時，采集2組患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心5 min，收集血清備用。采用酶聯免疫吸附法檢測血清雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、促黃體素(luteinizing hormone，LH)等激素水平。

1.3.3臨床療效 于在干預6個月時，參考文獻[14]對2組患者根據臨床表現進行療效評估，包括顯效(臨床癥狀體征消失或顯著改善，盆腔包塊基本消失，月經量及周期基本恢復正常)、有效(臨床癥狀體征有所好轉，盆腔包塊明顯縮小，月經量及周期有所好轉)、無效(臨床癥狀體征無顯著改善，盆腔包塊無縮小，月經量及周期無改善)，計算總有效率，總有效率=(顯效例數+有效例數)÷總例數×100%。

1.3.4不良反應 記錄2組患者治療期間不規則陰道流血、潮熱、體質量增加、頭痛、痤瘡、惡心嘔吐等不良反應發生率，以此評估兩者的治療安全性。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 一般資料

結果顯示，干預前2組患者的年齡、病程、提質量指數(BMI)等的一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 干預前2組患者一般資料比較Tab.1 The comparison of baseline data between two groups before intervention

2.2 臨床癥狀評分

結果顯示，干預前2組患者的痛經、慢性盆腔痛、性交痛評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。2組患者干預后6個月時的痛經、慢性盆腔痛、性交痛評分較干預前明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。干預后6個月時，觀察組患者的痛經、慢性盆腔痛、性交痛評分均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者干預前后的臨床癥狀評分Tab.2 The effect of mifepristone on clinical symptom scores between two groups before and after

2.3 血清激素水平

結果顯示，干預前兩組患者血清E2、P、FSH及LH水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者干預后6個月時的血清E2、P、FSH及LH水平較干預前降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。干預6個月時，觀察組患者血清E2、P、FSH及LH水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者干預前后的血清性激素水平Tab.3 The effect of mifepristone on serum sex hormone levels between two groups before and after intervention

2.4 臨床療效及不良反應

結果顯示，觀察組的臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(χ2=5.571，P=0.018；表4)。干預治療期間，2組患者均未出現嚴重不良反應，所有患者完成全部療程；觀察組不規則陰道流血的發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者潮熱、體質量增加、頭痛、痤瘡、惡心嘔吐等不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表4 兩組患者的臨床療效比較Tab.4 The effect of mifepristone on clinical efficacy between two groups

表5 干預治療期間2組患者的不良反應比較Tab.5 The effect of mifepristone on adverse reactions between two groups during the treatment

3 討論

研究已經證實，EMT是一種激素依賴性疾病，臨床癥狀體征與內膜的異位部位密切相關，由于其主要累及卵巢、宮骶韌帶、子宮直腸陷凹等盆腔組織，常表現為持續加重的痛經、慢性盆腔痛、性交痛，嚴重者可影響其生育功能[14]。EMT的治療方式多樣，藥物治療方面主要是通過降低性激素來抑制子宮內膜的增生，緩解其疼痛癥狀，米非司酮是一種較為常用的治療藥物，米非司酮是一種新型孕激素受體的拮抗劑，通過與孕酮競爭其受體來達到抗孕激素作用，能有效減少排卵，抑制卵巢功能，縮短月經周期，減少月經量，同時也能使異位的子宮內膜細胞萎縮，抑制內膜增生，常用于抗早孕、催經止孕、胎死宮內引產等。解平等[15]表明米非司酮對EMT的療效確切，能有效改善卵巢儲備功能，促進子宮活動度的恢復，減小包塊及結節，且不良反應少，療效與安全性均較高。李彩霞[16]表明米非司酮能顯著改善EMT患者的炎癥因子水平，效果優于孕三烯酮，且不良反應相似。

LNG-IUS是一種新型載有激素的宮內避孕系統，能在宮內持續釋放低濃度的左炔諾孕酮，可對EMT進行治療；左炔諾孕酮是一種強效的類孕激素，能作用于下丘腦-垂體-性腺軸來降低雌激素、LH等激素水平，達到抑制排卵目的，左炔諾孕酮還不影響患者性生活，可應用于各個年齡段的女性避孕，也用于EMT、AM、子宮肌瘤、原發性痛經、子宮內膜息肉等多個婦科疾病的治療[17]。LNG-IUS的主要優點在于宮腔內局部的持續給藥，能持續長達5年，能有效抑制子宮內膜的增生，緩解患者的痛經、性交痛等癥狀，使異位的病灶萎縮、活性減低，克服了傳統口服藥物依從性差、停藥易復發等缺點，且不影響患者的生育功能。薛開蓮等[18]研究表明LNG-IUS對EMT的療效確切，能降低患者血清MMP-9、TIMP-1水平，且不良反應較少。并且，有多個研究證實LNG-IUS對EMT的療效優于米非司酮，復發率更低，治療后的CA125、hs-CRP、VEGF水平更低[14,19-20]。

為探討LNG-IUS聯合米非司酮對EMT患者的應用效果，本研究將78例EMT患者患者隨機均分為兩組，對照組患者給予LNG-IUS干預，觀察組在此基礎上聯合應用米非司酮，結果顯示，2組患者干預6個月時的痛經、慢性盆腔痛、性交痛評分以及血清E2、P、FSH、LH水平均顯著低于組內干預前(P<0.05)，提示2種治療方案均有一定療效。組間比較表明干預6個月時，觀察組患者的痛經、慢性盆腔痛、性交痛評分以及血清E2、P、FSH、LH水平均顯著低于對照組(P<0.05)，且其總有效率高達92.3%，顯著高于對照組的71.8%(P<0.05)，提示LNG-IUS與米非司酮對EMT的治療存在一定的協同作用，可能是由于2者的作用機制不同，聯合后各自發揮作用，對子宮內膜增生與性激素水平的抑制效果更佳，提高了臨床治療效果。安全性方面，2組患者均未出現嚴重不良反應，不規則陰道流血在對照組患者中最為常見，這也是臨床上導致LNG-IUS無法耐受的重要原因[21]，其可能是與宮內放置LNG-IUS能引起宮腔的慢性炎癥有關。本研究表明觀察組未出現不規則流血病例，其發生率顯著低于對照組的17.9%(P<0.05)，提示聯合口服米非司酮能有效避免LNG-IUS放置后的不規則流血，這除了米非司酮能拮抗雌激素、孕激素的效果外，還可能是由于其能抑制炎癥因子的釋放，減輕局部炎癥反應，從而減少子宮出血有關[22-23]。但本研究為單中心研究，納入的病例數較少，且隨訪時間較短，也未比較2種治療方案對患者生育功能的影響或不孕癥患者的預后，其遠期療效也是未來研究的方向之一。

綜上所述，LNG-IUS聯合米非司酮能顯著緩解EMT患者的痛經、慢性盆腔痛、性交痛等癥狀，降低血清性激素水平，臨床療效優于單用LNG-IUS者，且能減少不規則出血的發生率，值得臨床推廣應用。