抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎合并真菌感染的2例病例報道

楊佳慧,張 歡,徐曉華

(吉林大學中日聯誼醫院 腎病內科，吉林 長春130033)

ANCA相關性血管炎可累及全身，并且診斷血管炎通常很困難，因為其臨床癥狀與常見的傳染病和其他炎癥性疾病十分相似。研究表明，外周血單個核細胞中的趨化因子受體8(CCR8)增強了MPO-ANCA相關血管炎的活性，可能是ANCA相關性血管炎鑒別活動性血管炎和感染性炎癥的有用標志物[1]。免疫抑制劑是其治療的主體，分為緩解誘導療法和維持療法。糖皮質激素與環磷酰胺仍然是治療普遍性疾病的共識指南中的標準治療方法。

近年來，隨著高效廣譜抗生素、免疫抑制劑、抗惡性腫瘤藥物的廣泛應用，器官移植、導管技術以及外科其他介入性治療的深入開展，真菌感染不再具有臨床特異性，起病隱匿，病情進展迅速，可危及生命。在臨床工作中，我們會接觸到很多懷疑是真菌感染的患者，主要有以下癥狀：①發熱、呼吸困難、游走性關節痛、厭食和體重減輕；②腎功能不全 (尿沉渣檢查異常，含蛋白尿、紅細胞、白細胞，偶爾含紅細胞管型)、高血壓等腎功能損害表現。在應用激素治療ANCA相關性血管炎患者中，真菌感染的診斷及治療尤為重要?，F有2例ANCA相關性血管炎合并真菌感染的病例報道。

1 臨床資料

李某，男性，66歲，主因呼吸困難伴雙下肢水腫2月余入院。緣于2個月前無明顯誘因出現呼吸困難伴雙下肢水腫，有咳嗽、咳痰，20天前因上癥狀加重伴發熱，于當地醫院住院治療，診斷為“肺炎、腎功能不全”，經治療后癥狀不見好轉，伴有血肌酐進行性升高，后于我院風濕免疫科進一步治療，查腎功示：尿素：41.36 mmol/L,肌酐：643.31 μmol/L，白蛋白：27.18 g/L，尿常規示：隱血3+,尿蛋白2+,尿白細胞：106.40/ul，紅細胞：879.80 g/L，尿白細胞：2+，血紅蛋白：78 g/L,中性粒細胞：11.53×109/L,超敏C-反應蛋白：20.11 mg/L,降鈣素原：0.44 ng/ml。二氧化碳結合力：19.71 mmol/L,pANCA陽性，MPO-ANCA陽性。淋巴細胞分析：CD3:54,7%，CD3+CD4:43.2%,CD3+CD8:11.1%,CD3-CD56:28.8%,CD3+CD4/CD3+CD8+:3.89%。(1、3-β-D葡聚糖)：29.8 pg/ml，痰培養：草綠色鏈球菌。肺部CT示：與自帶外院老片比較，雙側胸腔積液及心包積液增多，新增右側葉間積液。泌尿系彩超示：左腎大小95 mm×45 mm，右腎大小97 mm×41 mm。診斷為“ANCA相關性血管炎，雙肺肺炎，胸腔積液”。于我院風濕免疫科住院期間給予抗感染、激素(甲強龍40 mg靜脈滴注)治療，并行胸腔引流術，治療期間患者胸悶、氣短癥狀未見明顯好轉，伴有血肌酐進行性升高及尿量減少。后查(1、3-β-D葡聚糖)：92.6 pg/ml，GM實驗陰性，痰培養未能培養出細菌。患者口腔咽部出現白色斑點，真菌涂片檢查可見真菌孢子。

第2例患者齊某，男性，68歲，因間斷泡沫尿2月余入院。緣于2月余前無明顯誘因間斷出現泡沫尿，因未影響生活，故未重視。1個月前乏力明顯，且尿中泡沫增多，遂于我院查血肌酐：731.70 μmol/L，抗中性粒胞漿抗體系列：pANCA陽性，MPO-ANCA陽性，自帶anti-MPO：253.96AU/ml，考慮為腎功能異常，ANCA相關性血管炎，行頸內靜脈置管開始規律血液透析治療，27天前應用甲潑尼龍治療，現已經減量至40 mg，1/日，靜脈滴注治療。14天前開始應用環磷酰胺(50 mg，2/日，口服)，現已經累計用量(1.65 g)。1天前出現寒戰、高熱，體溫最高達38.7℃。查血常規中性粒細胞%：85.7%，降鈣素原0.71 ng/ml，肺部CT示:雙肺部分支氣管呈囊柱狀擴張，管壁增厚，周圍見片狀、斑片樣高密度影子，邊界不清，縱膈窗范圍減小，呈軟組織密度，余雙肺內未見異常密度影，心包內見少量液體影，雙側胸膜增厚，雙側胸腔見液體影，左側為主。入院后查：降鈣素原0.98 mg/ml，中性粒細胞72%，血紅蛋白71 g/L,肌酐：395.63 umo,免疫球蛋白G:6.34 g/L,IgM:0.27 g/L,IgE:176 IU/ml,補體C30.68 g/L,白蛋白：25.48 g/L。超敏C-反應蛋白6.23 mg/L，(1、3-β-D葡聚糖)：22.10 pg/ml，血沉：18毫米。

根據第1例患者病史，患者已經間斷應用抗生素1月余。發現患者口腔部可見少許白色斑點，真菌涂片可見真菌孢子，G實驗陰性，血常規示：白細胞計數：16.62×109/L，中性粒細胞86.1%，計數14.15×109/L，淋巴細胞4.4%，計數0.73×109/L；肺部CT示：雙肺肺氣腫，并伴肺大泡形成。繼發左肺上葉尖后段、前段、下葉背段及右肺上葉后段肺不張。雙側胸腔積液，雙側胸膜增厚。患者已行胸腔積液穿刺引流，但患者現呼吸困難、胸悶、氣短癥狀未見好轉，考慮ANCA相關性血管炎合并真菌感染，給予米卡芬凈鈉(100 mg，靜脈滴注)7天后，上述癥狀較前明顯好轉，后改為伏立康唑片(200 mg，每隔12小時)口服繼續抗真菌治療。對于第2例患者，患者經應用甲潑尼龍治療27天，現已減量至40 mg每天。透析過程中出現寒戰、高熱，考慮為導管相關性感染，給予美羅培南(1.0 g每隔12小時，靜點3天)，后改用莫西沙星(0.4 g，靜脈滴注7天)，癥狀依然不見明顯改善，考慮并發真菌感染，結合肺部CT影像學表現，傾向于曲霉菌感染，而口腔內多見于念珠菌感染，米卡芬凈對二者均有效，故給予米卡芬凈(100 mg，1/日)靜脈滴注，激素由甲強龍40 mg逐漸減量至20 mg。

第1例患者給予應用激素8天與米卡芬凈7天、規律透析治療，患者胸悶、氣短癥狀較前有明顯好轉，無發熱，血肌酐逐漸下降，后好轉出院。第2例患者因發熱、胸悶、喘息狀態，應用米卡芬凈抗真菌治療后，激素由甲強龍40 mg逐漸減量至20 mg。肺部CT示雙肺炎癥減輕，雙側胸腔積液量減少。好轉后出院。

2例患者共同特點為：有嚴重胸悶、氣短等臨床癥狀，炎癥指標如白細胞、中性粒細胞、C-反應蛋白、降鈣素原、血沉升高，患者都有較長時間應用抗生素病史。因兩個患者都有基礎肺部疾病，肺部影像學表現比較明顯，以及呼吸道癥狀如胸悶、咳嗽、咳痰，呼吸困難等。在長期應用消炎藥物后癥狀不見好轉，考慮AAV并發真菌感染，提檢相關實驗室檢查，可見真菌孢子，G實驗陰性，及時給予抗真菌治療，患者癥狀有明顯改善，各項感染指標都趨于正常(如表1與表2所示)。綜上所述，臨床上在長期應用抗生素治療感染的同時，若臨床癥狀不見好轉，查體口腔粘膜白斑，結合血象淋巴細胞降低，肺部CT表現，可考慮為真菌感染的可能性，提檢真菌感染的相關檢查，及時使用抗真菌藥物治療以避免發生肺部不可逆的變化。

表1 李某血液檢查中炎癥指標經抗真菌感染治療前后的變化

表2 齊某血液檢查中炎癥指標經抗真菌感染治療前后的變化

2 討論

AAV好發于中老年人,往往基礎疾病較多，再加上AAV本身免疫功能紊亂以及大劑量激素和免疫抑制劑的應用,患者故而常常容易合并感染。且一旦發生感染,治療困難,預后差,給臨床醫生帶來了不少困難和挑戰。感染作為AAV的常見并發癥之一，其發生率很高,約為26%-31%,而感染也是AAV患者最重要的死因[2,3]，主要累及呼吸系統，其次是泌尿系統。最常見的受累器官是肺和腎臟[4]。常潔等[5]利用Logistic回歸分析方法，得出結果提示血紅蛋白低的患者和外周血CD4+T淋巴細胞計數低的患者是AAV合并感染患者預后不良的危險因素。貧血嚴重和免疫功能低下的患者更易合并感染,合并感染后易發展為重癥感染,預后差，必要時需預防性用藥，且在治療的同時致力于加強營養支持、糾正貧血等措施對于改善預后是有積極意義的。

2.1 真菌感染的誘因

幾項研究表明，AAV患者中，老年人、吸煙、腎功能惡化、CD4+T細胞水平低、糖皮質激素和CYC治療是嚴重感染的重要預測指標[6-8]，其他誘因仍未確定。也有文獻表明，在對重要的可預防危險因素進行調整之后，口腔念珠菌病(OC)與AAV隨后的嚴重感染顯著相關，這表明OC可能是后續嚴重感染的重要預測指標。此外，OC和甲基強的松龍脈動之間的顯著影響修飾表明，在強免疫抑制治療下發展為OC的人更容易受到嚴重感染。這一發現表明，醫師在治療OC患者時應格外小心，尤其是在積極免疫抑制治療下的患者，以便發現并獲得更好的結果[9]。

2.2 真菌感染的主要輔助檢查方法

CT掃描對于檢測AAV中的肺部病變最為敏感。CT檢查肺部真菌感染患者,影像學主要表現為結節或腫塊影35.42%、空洞33.33%、暈征22.92%、新月征16.67%[10]。它們通常分布在雙側，且具有多發性。在我們的2例病例中，在最初的CT掃描中均發現了浸潤。

血清半乳甘露聚糖(GM)診斷真菌感染的功效的最新研究表明，測定的靈敏度從13%到88%不等，而特異性從21%到100%不等[11]。在患有曲霉病的非中性粒細胞減少癥患者中，血清GM檢測的敏感性不大于50%。這限制了該方法作為診斷技術的使用[12]。

BAL液中真菌標記的檢測具有更高的靈敏度和特異性[13]。

2.3 真菌感染的防治

指南一直推薦使用環磷酰胺和糖皮質激素作為AAV治療的基礎標準?；颊邞妹庖咭种浦委熀蟮呐R床病情惡化應引起對真菌感染、治療耐藥性或疾病復發的懷疑。

即使是高?；颊撸泊嬖陉P于是否該預防性應用抗真菌藥物治療的爭論，但對于有真菌感染高風險的患者，預防策略可能有用，但是如何界定這種高危人群并選擇恰當的時機進行治療仍然具有挑戰性。目前指南推薦強化免疫治療過程中預防性使用復方磺胺甲噁唑以預防卡氏肺孢子蟲感染。大多數指南推薦伏立康唑作為IPA的主要治療藥物[14]。多數研究者主張對CD4+ T 淋巴細胞<200個/微升者進行預防性抗真菌治療[15]。國外也有研究表明，在淋巴細胞計數<300/mm3的患者很容易并發卡氏肺孢子蟲感染,故而提倡給予磺胺進行預防,若有感染的危險因素存在時也應積極給予抗病毒、抗真菌或抗細菌等藥物的應用[2]。就我們文中提到的2個病例而言，及時預防性抗真菌治療還是非常必要的，對患者臨床癥狀的緩解起到關鍵作用。但涉及停藥時間，未明確表明，可繼續探討。