圍產期孕婦抑郁與血清雌激素和脫氫表雄酮水平的相關性*

郭洵溢，趙丹青，賈春平，鄒濤*

(1.貴州醫科大學 臨床醫學院 精神病學教研室，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫科大學附屬醫院 產科，貴州 貴陽 550004)

近年來，隨著我國兩孩政策的實施，孕產婦增多，圍產期抑郁(perinatal depression，PND)的發病風險也隨之增加，PND是指在妊娠期或產后12個月內的嚴重或輕微的抑郁發作，其患病率約為10%～15%[1-2]。PND會帶來許多不利的影響，如損害身體健康及家庭關系等，甚至會發生傷嬰、殺嬰及自殺的嚴重危險行為[3]。孕婦在孕周為34～36周時，體內雌激素水平達到最高值，并一直持續至分娩過后，而PND的發病率最高時期為孕晚期[4]。研究人員也發現，孕期各種并發癥在孕晚期發病率明顯提高，這對孕婦的情緒產生明顯影響[5]。類固醇激素能夠參與調節γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)和谷氨酸的代謝分泌，抑郁癥的發生和GABA受體功能變化相關，有研究發現腦神經類固醇脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)可通過影響GABA受體來影響情緒[6]，一些精神疾病的發病也與DHEA在體內的水平變化有密切關系[7]。已有研究表明，DHEA及其硫化物DHEA-S在體內的代謝過程中會生成擁有生物活性的多種甾體化合物，如雌二醇(estradiol，E2)、雌三醇(estriol,E3)及睪酮(testosterone，T)等等，并由相關酶在外周組織內轉換成雄激素、雌激素，進一步在體內發揮相應的生理功能[8]。妊娠期的后3個月是圍產期抑郁的高發時期，并且在孕34～36周孕婦血容量和雌孕激素均維持在高峰并持續至分娩[1]。也有研究發現隨著孕周增加，孕婦焦慮與抑郁情緒發生率也逐漸升高[9]；性激素持續的改變和圍產期抑郁發生之間有相關性[10]，但圍產期孕婦抑郁發生與血清E2、孕酮及皮質醇水平之間的關系尚不確定。因此，本研究以孕34～36周孕婦為研究對象，探討孕婦體內E2、DHEA及DHEA/E2水平與圍產期抑郁發生的關系，報告如下。

1 對象與方法

1.1對象、主要試劑與儀器

1.1.1研究對象 選取2017年1月—2018年1月產檢的適齡孕婦，要求個人及其家族無精神障礙史，無精神活性物質濫用史，無高血壓、糖尿病、甲亢、心臟病及肝病等重要臟器或系統疾病史，知情同意且自愿參加研究，能獨自完成愛丁堡產后抑郁量表(edinburgh postpartum depression scale，EPDS)測評。共納入孕婦47名，年齡22～35歲、平均(26.21±2.31)歲，孕周34～36周、平均(35.00±0.81)周，孕34、35及36周人數分別為19、14及14人。

1.1.2主要試劑與儀器 人E2和DHEA酶聯免疫檢測試劑盒購自武漢華美生物科技有限公司，MK3酶標儀購自芬蘭雷勃公司，H1850 臺式高速離心機購自中國湖南湘儀公司。

1.2方法

1.2.1EPDS測評及PND診斷[11]EPDS量表1987年由Cox等人編制，1988年Lee等人翻譯成中文版加以修改并補充，自評量表共10個條目，每個條目分為4級評分(0～3分)，總分0～30分，得分越高抑郁程度越重；以13分為臨界值適用于篩查重度抑郁者，9或10分適用于篩查輕或中度抑郁的患者；因此本研究以9分為界，將≥9分判斷為PND，<9分判斷為無PND。

1.2.2血清E2和DHEA測定 抽取所有孕婦清晨空腹肘靜脈血5 mL，靜置30 min，3 000 r/min于離心機4 ℃離心10 min分離血清，-80 ℃冰箱保存，采用生物素雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)分別檢測血清E2和DHEA水平，并計算DHEA/E2比率。

1.3統計學分析

2 結果

2.1PND的檢出

47名孕婦中檢出抑郁者(即抑郁組)16例、正常者(即對照組)31例，圍產期抑郁檢出率34.04%。

2.2血清E2、DHEA及DHEA/E2

抑郁組孕婦血清E2水平高于對照組，DHEA/E2的比值則低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；孕34周孕婦血清DHEA水平分別低于孕35周和孕36周孕婦，差異有統計學意義(P<0.05)；孕34周孕婦血清DHEA/E2比率分別低于孕35周和孕36周孕婦，且孕36周孕婦DHEA/E2比率則低于孕35周孕婦，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1和表2。

表1 2組孕婦血清E2、DHEA及DHEA/E2

表2 不同孕周孕婦血清E2、DHEA及DHEA/E2

2.3E2、DHEA、DHEA/E2與EDPS的相關分析

孕婦血清E2水平與EDPS得分為正相關關系(r=0.300，P=0.041)，DHEA與EDPS得分無相關性(r=-0.133，P=0.374)，DHEA/E2比率與EDPS得分為負相關關系(r=-0.332，P=0.023)。

2.4預測圍產期抑郁發生的ROC分析

ROC分析結果表明，孕婦血清E2水平預測PND曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.700(P<0.05)，最佳臨界值為174，靈敏度為0.688，特異度為0.645；孕婦血清DHEA水平和DHEA/E2比率預測PNDAUC=0.403、0.333，與AUC=0.5比較，2者對PND預測作用較差(P>0.05)。見表3和圖1。

表3 血清E2、DHEA及DHEA/E2指標預測PND的ROC曲線下面積比較

圖1 血清E2、DHEA及DHEA/E2指標預測PND發生的ROC曲線

3 討論

在妊娠期間，女性為適應身體各系統變化會產生各種不同程度的心理和生理的變化，但有些孕產婦對不同程度的改變不能更完好的接受適應，進而會導致許多心身障礙的發生[12]，圍產期抑郁的發病機制很復雜，至今仍未明確其病因。目前學者研究最多的是分娩前、后體內各種神經內分泌激素水平的變化[8]。孕產婦無論是在妊娠狀態或者分娩的狀態，血液中的性激素含量都會一直處于不斷變化之中，性激素的不穩定狀態與圍產期抑郁的發生有相關性，但內在聯系仍在探討中[1]。Woody等[13]研究表明，9%～19%孕婦會發生產前抑郁。本次對圍產期孕婦抑郁的篩查采用EPDS，以9分為臨界值，抑郁檢出率為34.04%，有研究報道妊娠末期抑郁發生率為14.2%～37.0%[14-15]，本研究也在發生范圍之內，而各方面報道跨度較大原因可能與妊娠末期激素變化較大，社會支持的變化等相關。本研究發現，抑郁組孕婦血清E2水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，但孕34周孕婦血清E2水平分別同孕35周和孕36周E2水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，考慮出現該結果的原因是孕晚期雌激素持續處于高峰至分娩，但情緒問題可能會導致雌激素整體水平較正常組偏高；本課題前期研究表明，抑郁孕婦產前48 h E2水平高于非抑郁孕婦，且產后雌激素下降速率較快[16]。國外相關研究也表明，盡管孕婦體內各種神經內分泌激素在圍產期處于正常水平，但隨著妊娠的進行，各激素處于波動狀態，這種波動也有可能引起抑郁易感人群的發病[17]。但近期國內研究表明，孕晚期抑郁組孕婦E2水平顯著低于對照組[18]，同本研究結果存在差異的原因可能與Schiller等[19]提出產后抑郁的波動易感促發模式一致，即雌孕激素快速變化是引起抑郁發生的原因。既往學者研究表明DHEA及其硫化物DHEA-S可促進兒童神經系統的發育[6]，協助調節神經相關功能，也在情緒、性格、睡眠及學習記憶等方面發揮作用[20-21]。很多相關報道也證實，抑郁癥的發病和血清DHEA水平的變化相關，女性抑郁患者尤為顯著[22-24]，但具體發病機制仍不清楚。本研究結果顯示，抑郁組孕婦血清DHEA水平和對照組的差異無統計學意義(P>0.05)，孕34周孕婦血清DHEA水平分別低于孕35周和孕36周，差異均有統計學意義(P<0.05)，考慮既往學者研究已表明DHEA及DHEAS代謝的過程中可轉化為E2發揮相應生理作用[8]。因此本研究進一步計算DHEA/E2比率，結果顯示抑郁組孕婦血清DHEA/E2水平高于對照組，孕34周孕婦血清DHEA/E2比率分別低于孕35周和孕36周，且孕36周孕婦DHEA/E2比率則低于孕35周，差異均有統計學意義(P<0.05)。通過結果推測，DHEA/E2比率可能與圍產期抑郁發生相關，且DHEA水平和DHEA/E2比率隨著孕周波動，結合不同孕周孕婦血清E2水平差異無統計學意義(P>0.05)，因此可以認為孕周期間DHEA/E2比率是隨著DHEA水平波動而波動的，但目前具體關聯仍不清楚，需要進一步加大樣本，多次測量，追蹤孕期多個時點進行探討。既往的研究結果表明，EPDS評分的得分高低可以用來評判抑郁癥狀嚴重程度[25-26]，因此進一步通過EPDS得分比較E2水平和DHEA/E2比率同圍產期抑郁的相關性，本研究發現孕婦血清E2水平的高低和EPDS評分存在正相關關系(P<0.05)，DHEA/E2比率與EPDS得分存在負相關關系(P<0.05)，由此可推測圍產期孕婦血清E2水平和DHEA/E2比率的高低及抑郁嚴重程度有關。通過ROC分析可知，結果顯示，孕婦血清E2水平預測圍產期抑郁AUC為0.700(P<0.05)，最佳臨界值為174，靈敏度為0.688，特異度為0.645；但DHEA/E2比率預測圍產期抑郁AUC為0.333，與0.5比較差異無統計學意義(P>0.05)。因此本研究表明，在孕期檢測血清E2水平的高低，進而來預測圍產期抑郁的發生具有一定臨床意義，考慮DHEA/E2比率預測圍產期抑郁AUC小于0.5的原因可能在于本次樣本量偏小，沒有反復追蹤孕周多個時點激素變化相關，有必要收集更多樣本，進一步探索其中的機制。

綜上所述，圍產期孕婦血清中DHEA/E2的低比率可能與圍產期抑郁的發病相關，孕期血清高水平的E2可作為預測圍產期抑郁的相關生理指標。