宮頸上皮內瘤變患者不同亞型HPV感染的流行病學

楊玲　鄭超群　宋春霞　鐘肇梅

【摘要】 目的：探討宮頸上皮內瘤變（CIN）患者不同亞型人乳頭瘤病毒（HPV）感染的流行病學特征。方法：回顧性分析本院2019年2-10月慢性宮頸炎、CINⅠ、CINⅡ及CINⅢ患者各200例的臨床資料。通過PCR-反向點雜交法對各組HPV感染情況進行檢測并比較，分析不同宮頸病變中低危型及高危型HPV感染的分布情況。結果：慢性宮頸炎組檢測出病毒株260株，CINⅠ組檢測出病毒株287株，CINⅡ組檢測出病毒株280株、CINⅢ組檢測出病毒株269株。慢性宮頸炎組與CINⅠ組低危型HPV感染率均高于CINⅡ組與CINⅢ組，而高危型HPV感染率均低于CINⅡ組與CINⅢ組（P<0.05）。四組感染低危型HPV中HPV42與HPV43比例均高于HPV6、HPV11與HPV81（P<0.05）。CINⅢ組感染HPV11比例明顯低于CINⅠ組，且CINⅡ組感染HPV42與HPV43比例均高于慢性宮頸炎組（P<0.05）。CINⅡ組與CINⅢ組感染高危型HPV中HPV16比例高于慢性宮頸炎組，而慢性宮頸炎組、CINⅡ組與CINⅢ組感染HPV33比例高于CINⅠ組（P<0.05）。CINⅡ組與CINⅢ組感染的高危型HPV以HPV16、HPV52、HPV58為主。結論：慢性宮頸炎以及CINⅠ病變中HPV感染主要以HPV42、HPV43等低危型HPV感染為主，而CINⅡ、CINⅢ病變中HPV感染主要以HPV16、HPV52、HPV58等高危型HPV感染為主。臨床工作中可通過對上述特殊高危病毒類型予以重點關注，同時進行密切隨訪，繼而達到降低宮頸癌發生的目的。

【關鍵詞】 宮頸上皮內瘤變 人乳頭瘤病毒 流行病學

[Abstract] Objective： To investigate the epidemiological characteristics of human papillomavirus （HPV） infection in different subtypes of patients with cervical intraepithelial neoplasia （CIN）. Method： The clinical data of 200 cases of chronic cervicitis， CINⅠ， CINⅡ and CINⅢ in our hospital from February to October 2019 were analyzed retrospectively. HPV infection in each group was detected and compared by PCR-reverse point hybridization， and the distribution of low-risk and high-risk HPV infection in different cervical lesions were analyzed. Result： A total of 260 strains of the virus were detected in chronic cervicitis group， 287 strains in CINⅠ group， 280 strains in CINⅡ group and 269 strains in CINⅢ group. The infection rate of low-risk HPV in chronic cervicitis group and CINⅠ group were higher than those in CINⅡ and CINⅢ group， while the infection rate of high-risk HPV were lower than those in CINⅡ and CINⅢ group （P<0.05）. The proportion of HPV42 and HPV43 in four groups with low-risk HPV infection strains were higher than those of HPV6， HPV11 and HPV81 （P<0.05）. The proportion of HPV11 infection in CINⅢ group was significantly lower than that in CINⅠ group， and the proportion of HPV42 and HPV43 infection in CINⅡ group were higher than those in chronic cervicitis group （P<0.05）. The proportion of HPV16 infection in CINⅡ and CINⅢ group were higher than those in chronic cervicitis group， while the proportion of HPV33 infection in chronic cervicitis group， CINⅡ and CINⅢ group were higher than those in CINⅠ group （P<0.05）. HPV16， HPV52 and HPV58 were the main high-risk HPVs in CINⅡ and CINⅢ groups. Conclusion： In chronic cervicitis and CINI lesions， HPV infection is mainly of low-risk HPV， such as HPV42 and HPV43， while in CINⅡ and CINⅢ lesions， HPV infection is mainly of high-risk HPV， such as HPV16， HPV52 and HPV58. In the clinical work， we can pay more attention to the above special high-risk virus types and make close follow-up， so as to reduce the incidence of cervical cancer.

[Key words] Cervical intraepithelial neoplasia Human papillomavirus Epidemiology

First-authors address： Shiyan Peoples Hospital of Baoan District in Shenzhen， Shenzhen 518108， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.16.039

宮頸癌是目前少數病因學明確的女性生殖系統惡性腫瘤之一，可通過直接觀察及取樣早期發現惡性腫瘤[1]。相關調查數據顯示，全球范圍內每年新發宮頸癌患者約有52.9萬，而宮頸癌死亡人數約為27.5萬，其中絕大部分患者均來自發展中國家，國內每年新增宮頸癌患者約為13.5萬人，死亡人數約為5萬人，已成為嚴重威脅我國女性生命健康安全的重大疾病之一[2]。近年來，隨著我國對宮頸病變篩查的日益重視以及檢測診斷技術的不斷提高，宮頸癌的發病率及死亡率均呈逐漸下降趨勢，但宮頸上皮內瘤變（CIN）的發病率日益增多[3-4]。高危型人乳頭瘤病毒（HPV）的持續感染是目前國內外所公認的宮頸癌前病變以及宮頸癌發生的必要條件，如何有效降低高危型HPV感染率，抑制宮頸癌前病變的發展，對降低宮頸癌發生風險具有極其重要的意義[5-6]。本研究探討了CIN患者不同亞型HPV感染的流行病學特征，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2019年2-10月慢性宮頸炎、CINⅠ、CINⅡ及CINⅢ患者各200例的臨床資料。納入標準：（1）均于本院外陰宮頸病變門診就診;（2）經巴氏細胞學涂片檢查結果顯示異常;（3）均經陰道鏡檢查和鏡下活檢，或經環狀電切術以及宮頸冷刀錐切術后組織病理診斷確診;（4）年齡≥18周歲;（5）均接受PCR體外擴增以及DNA反向點雜交相結合的DNA芯片技術檢測HPV陽性;（6）均無臨床病歷資料缺失。排除標準：（1）合并免疫系統疾病者;（2）伴有慢性消耗性疾病和/或器官移植術者;（3）意識障礙或伴有精神疾病者。本研究已經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 所有患者進行宮頸細胞學、HPV檢測及組織病理學診斷。（1）宮頸細胞學檢測。檢查前3 d對患者的陰道不予以沖洗和放置藥物，并于檢查前24 h禁止行房事，由門診以上取材涂片，并將標本放入95%乙醇的標本瓶內進行固定，送至陰道細胞學室進行巴氏細胞染色。相關操作務必遵從巴氏細胞學檢查規范進行，涂片封固后根據細胞學室的相關制度，每張涂片讀片均需通過檢查以及審核兩道程序，以2001年國際癌癥協會TBS診斷系統獲取診斷報告。（2）HPV檢測。該檢測由本院病理科同一名專人獨立完成，結果判定則由病理科專業婦科病理醫生采用雙盲法進行。采用專用宮頸脫落細胞采集保存系統（購自亞能生物公司）進行采用、保存標本，并將其置于2～4 ℃冰箱中保存。其中試劑盒1保存在-18 ℃下，試劑盒2保存在2～8 ℃冰箱中。檢測步驟包括HPV DNA分子提取，PCR擴增，分子雜交，洗膜，顯色，最后實施結果判定，陽性標準為拷貝數>1 copy/mL。（3）組織病理學診斷。包括陰道鏡、宮頸管搔刮、環狀電切術及宮頸冷刀錐切術。陰道鏡信號為YZ-1，購自北京四維公司，檢查后均行宮頸多點活檢，并于宮頸管搔刮后組織送檢。CINⅡ、CINⅢ以及部分CINⅠ患者行環狀電切術、宮頸冷刀錐切術，術中取組織送檢。

1.3 觀察指標 比較不同宮頸病變患者感染情況。包括低危型及高危型。分析低危型及高危型HPV在不同宮頸病變中的分布情況。低危型包括HPV6、HPV11、HPV42、HPV43及HPV81。高危型包括HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV52、HPV56、HPV58及HPV68。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 慢性宮頸炎組年齡22～70歲，平均（38.42±5.22）歲;文化程度：初中及初中以下67例，高中及高中以上133例;職業狀況：工人67例，職員57例，學生25例，退休人員40例，其他11例。CINⅠ組年齡23～68歲，平均（38.25±5.19）歲;文化程度：初中及初中以下70例，高中及高中以上130例;職業狀況：工人

67例，職員56例，學生27例，退休人員38例，其他12例。CINⅡ組年齡21～72歲，平均（38.51±5.24）歲;文化程度：初中及初中以下73例，高中及高中以上167例;職業狀況：工人65例，職員56例，學生27例，退休人員41例，其他11例。CINⅢ組年齡21～69歲，平均（38.33±5.27）歲;文化程度：初中及初中以下76例，高中及高中以上124例;職業狀況：工人64例，職員55例，學生26例，退休人員42例，其他13例。四組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 不同宮頸病變患者HPV感染情況 慢性宮頸炎組檢測出病毒株260株，CINⅠ組檢測出病毒株287株，CINⅡ組檢測出病毒株280株、CINⅢ組檢測出病毒株269株。慢性宮頸炎組與CINⅠ組低危型HPV感染率均高于CINⅡ組與CINⅢ組，而高危型HPV感染率均低于CINⅡ組與CINⅢ組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 不同宮頸病變中低危型HPV感染的分布情

況 四組感染低危型HPV中HPV42與HPV43比例均高于HPV6、HPV11與HPV81，差異均有統計學意義（P<0.05），CINⅢ組感染HPV11比例明顯低于CINⅠ組，且CINⅡ組感染HPV42與HPV43比例均高于慢性宮頸炎組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 不同宮頸病變中高危型HPV感染分布情況比較 CINⅡ組與CINⅢ組感染高危型HPV中HPV16比例高于慢性宮頸炎組，而慢性宮頸炎組、CINⅡ組與CINⅢ組感染HPV33比例高于CINⅠ組，差異均有統計學意義（P<0.05）。CINⅡ組與CINⅢ組感染高危型HPV中以HPV16、HPV52、HPV58為主。見表3。

3 討論

宮頸癌的發生、發展是一個量變到質變，漸變到突變的過程，往往是由CINⅠ級到CINⅡ級，再到CINⅢ級，最后發展至浸潤性鱗狀細胞癌的連續過程[7]。HPV在宮頸鱗狀細胞癌的發生、發展過程中起著至關重要的作用，尤其是高危型HPV的持續性感染會在一定程度上增加宮頸鱗狀細胞癌的發生風險[8]。高危型HPV持續感染的女性發展成宮頸癌的風險相較于未感染高危型HPV的女性高100倍。迄今為止，引起HPV持續感染的因素尚未完全明確，已知增加HPV持續感染風險的相關因素包括吸煙、免疫功能受損以及HIV病毒感染等[9]。而隨著近年來相關報道的不斷深入，越來越多的學者發現HPV基因型是持續感染以及病變進展的最重要決定性因素[10]。

本研究中慢性宮頸炎組與CINⅠ組低危型HPV感染率均高于CINⅡ組與CINⅢ組，而高危型HPV感染率均低于CINⅡ組與CINⅢ組（P<0.05）。與馮余寬等[11]報道結果顯示相似，說明了高危型HPV感染可能和CIN發生、發展存在密切相關。此外，本研究結果顯示CINⅡ組與CINⅢ組高危型HPV病毒株中HPV16型比例高于慢性宮頸炎組（P<0.05），其中CINⅡ組與CINⅢ組的HPV16、HPV52、HPV58分布占比較高。美國癌癥協會與美國臨床病理學會的宮頸病變篩查指南中重點強調了HPV16型以及HPV18型，其中HPV16型的致癌潛能最高，可引發全球范圍內約55%～60%的宮頸癌[12-13]。而HPV18型致癌性次之，大約引發10%～1%的宮頸癌，這與本文存在一定的相似之處，提示高危型HPV是重度宮頸癌前病變的主要原因，且以HPV16型最為常見[14-16]。而2008年中國疾病預防控制中心與北京市衛生局合作，首次于我國發達城市實施大規模HPV分子流行病學調查發現，HPV感染率為10.15%，其中高危型HPV感染率為7.5%，且分布較多的亞型為HPV16、HPV58以及HPV52，提示在臨床工作中除了關注HPV16型，同時應特別注意HPV52與HPV58型[17-18]。

綜上所述，宮頸炎以及CINⅠ病變中HPV感染主要以HPV42、HPV43等低危型HPV感染為主，而CINⅡ、CINⅢ病變中HPV感染主要以HPV16、HPV52、HPV58等高危型HPV感染為主。臨床工作中可通過對上述特殊高危病毒類型予以重點關注，同時進行密切隨訪，繼而達到降低宮頸癌發生的目的。

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（收稿日期：2019-11-08） （本文編輯：田婧）