TACE聯合冷凍消融治療肝癌合并破裂出血的臨床分析

蔡豹　吳軒　王東紅　傅會亮　何長雨

【摘要】 目的：分析TACE聯合冷凍消融治療肝癌合并破裂出血的效果、安全性及預后。方法：回顧性分析2009年1月-2016年12月東莞康華醫院收治的103例原發性肝癌破裂出血患者的臨床資料，資料完整且符合研究條件的患者共81例，其中TACE聯合冷凍消融35例，單純TACE 46例。分析兩組的療效、影響患者生存期預后的因素、不良反應。結果：（1）近期療效：研究組首次治療的客觀有效率、疾病控制率均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。（2）遠期療效：中位隨訪時間為5個月，范圍是1～84個月，死亡71例，存活10例。研究組和對照組的中位生存時間分別為12個月和3個月;研究組6、12、24個月的總生存率分別為74.1%、46.2%、26.4%，與對照組的28.9%、14.4%、7.2%比較，差異有統計學意義（P<0.05）。（3）單因素分析顯示，ECOG評分、Child-Pugh分級、腫瘤數量、門靜脈癌栓、遠處轉移、甲胎蛋白、治療方法與預后相關，是肝癌破裂出血患者預后的影響因素（P<0.05）。（4）多因素分析顯示，腫瘤非單發、門靜脈癌栓、遠處轉移為影響預后的危險因素，TACE聯合冷凍消融為保護因素（P<0.05）。（5）兩組首次治療的不良反應均屬于輕度，可控制，無嚴重不良反應以及圍手術期死亡病例發生，且兩組的不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：TACE聯合冷凍消融治療肝癌合并破裂出血臨床效果顯著，生存期長，嚴重不良反應發生率低，是一種安全、有效的治療方案。

【關鍵詞】 原發性肝癌 破裂出血 TACE 冷凍消融

[Abstract] Objective： To analyze the safety and prognosis of TACE combined with cryoablation in the treatment of hepatocellular carcinoma complicated with rupture and hemorrhage. Method： The clinical data of 103 patients with primary liver cancer rupture and hemorrhage admitted to Dongguan Kanghua Hospital from January 2009 to December 2016 were retrospectively analyzed. A total of 81 patients with complete data and meeting the study conditions were included， including 35 patients with TACE combined with cryoablation and 46 patients with TACE alone. The curative effect， the factors affecting the prognosis of the patients and the adverse reactions of the two groups were analyzed. Result： （1） Short-term efficacy： the objective effective rate and disease control rate of the first treatment in the study group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. （2） Long-term efficacy： the median follow-up time was 5 months， ranging from 1 to 84 months， with 71 deaths and 10 survivors. The median survival time was 12 months in the study group and 3 months in the control group. The overall survival rates at 6， 12， and 24 months in the study group were 74.1%， 46.2%， and 26.4%， respectively， compared with 28.9%， 14.4%， and 7.2% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. （3） Single factor analysis showed， ECOG score， Child-Pugh grading， tumor number， portal vein thrombus， distant metastasis， alpha-fetoprotein， treatment method were correlated with prognosis， and were the influencing factors for prognosis of patients with ruptured and bleeding liver cancer （P<0.05）. （4） Multivariate analysis showed that non-single tumor， portal vein thrombosis and distant metastasis were prognostic risk factors， and TACE combined with cryoablation was protective factor （P<0.05）. （5） The adverse reactions of the first treatment in the two groups were mild and controllable， and no serious adverse reactions or deaths occurred during the perioperative period， there were no statistically significant differences in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： TACE combined with cryoablation for the treatment of liver cancer with ruptured bleeding has significant clinical benefits， long survival， and low incidence of serious adverse reactions， it is a safe and effective treatment option.

[Key words] Primary liver cancer Rupture bleeding TACE Cryoablation

First-authors address： Dongguan Kanghua Hospital， Dongguan 523080， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.17.001

肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，我國每年肝癌新發病例占全球40%以上，在腫瘤致死亡率方面排名第二[1]。肝癌破裂出血是原發性肝癌最嚴重的并發癥之一，往往發生在較大體積的腫瘤，病情兇險，其發生率為10.2%～14.5%[2-3]，若得不到及時救治，死亡率極高，在亞洲約占原發性肝癌死亡原因的10%[4]。肝癌破裂出血的治療是臨床工作中較為棘手的難題。氬氦刀冷凍消融技術是以局部腫瘤靶細胞滅活為目的的治療方法，是近些年來從傳統冷凍治療發展起來的新的消融技術，因其安全有效、損傷小、痛苦小、恢復快等優點，對不適合外科手術以及TACE治療有一定限制的肝癌患者提供了一種新的治療方法。氬氦刀冷凍消融術針對破裂出血后，尤其是體積較大的肝癌患者的臨床分析報道不多，基于以上背景，本研究的目的是分析冷凍消融聯合TACE治療肝癌合并破裂出血的效果、影響患者生存期的預后因素和不良反應，擬為患病人群提供合適的治療方案，以期改善患者預后。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年1月-2016年12月東莞康華醫院收治的1 258例肝癌患者因肝癌破裂出血103例，對這103例患者進行電話隨訪及住院病例資料收集，納入標準：（1）符合原發性肝癌的診斷標準，并且經影像學以及臨床診斷為原發性肝癌破裂出血，腫瘤最大直徑≥2 cm且≤10 cm;（2）破裂出血診斷明確（包括瘤內出血、瘤周出血、肝包膜下出血、腹腔出血）;（3）有典型的臨床癥狀以及體征表現;（4）僅以單純TACE，或TACE聯合冷凍消融為治療方案;（5）隨訪資料完整。排除標準：（1）心肺或肝腎功能衰竭;（2）伴隨嚴重或致命性并發癥;（3）在截止日期前首次治療未達1個月者。資料完整且符合納入標準的患者共81例，其中男71例，女10例，年齡17～84歲;腫瘤最大徑3.2～9.6 cm，中位數5.7 cm。主要癥狀：右上腹進行性疼痛81例，腹脹56例，惡心嘔吐45例，皮膚鞏膜黃染23例，消瘦12例，休克8例，上述癥狀可伴隨出現。根據治療方法不同將患者分為研究組（n=35）和對照組（n=46）。本方案經過本院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組僅采取TACE一種介入方法治療（不限次數），研究組行TACE+冷凍消融兩種介入方法治療（冷凍消融次數1～2次，中位數1.5次，TACE不限次數）。

1.2.1 TACE （1）穿刺股動脈留置5F血管鞘。（2）選擇性插管至腹腔動脈、造影，明確腫瘤部位、大小、數目及供血動脈、動-門脈瘺。（3）超選擇性插管至腫瘤供血動脈。（4）化療栓塞：化療藥物（阿霉素與鉑類為主）與碘化油（單次不超過30 mL）制成混懸液栓塞劑，盡量避免栓塞正常肝組織或進入非靶器官。在透視下依據腫瘤區碘油沉積是否濃密、瘤周是否已出現門靜脈小分支影為限度，碘油用量通常為5～20 mL。對于肝癌破裂出血的供血動脈，用明膠海綿顆粒、栓塞微球或PVA顆粒強化栓塞，必要時追加栓塞劑，栓塞時應盡量栓塞腫瘤的所有供養血管，使腫瘤去血管化而避免再次出血。（5）再次造影了解栓塞情況，注意勿將肝固有動脈完全閉塞，以免影響再次TACE治療的通路[5]。

1.2.2 冷凍消融術 在TACE后5～14 d進行。（1）患者一般取仰臥位行CT掃描，必要時增強掃描以確定腫瘤殘余部分，制定冷凍消融方案（以TACE后腫瘤栓塞不良區域或腫瘤灶內強化區域為靶點），確定進針體表位置、進針方向、進針深度、預計冷凍針數量。（2）消毒、鋪巾，2%利多卡因針局麻穿刺點，切皮，完成消融針穿刺分布。（3）行兩個氬氦冷凍循環，第一循環10 min，復溫，第二循環5～10 min，再復溫，適時CT掃描，把控消融進程，視消融效果決定是否進行第三循環冷凍，手術過程中進針口使用溫水手套外敷，預防皮膚凍傷。（4）待消融范圍達預期（冷凍冰球覆蓋靶區及其周邊1 cm），停止冷凍，拔除冷凍針，外敷傷口。

1.3 觀察指標與評價標準 （1）療效評價：首次治療后1個月采用mRECIST評價近期療效，參考mRECIST以腫瘤增強顯影范圍作為判斷療效的標準，完全緩解（CR）：所有可視目標病灶消失，所有目標病灶動脈期增強顯影均消失;部分緩解（PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%;疾病穩定（SD）：縮小未達PR或增加未到PD;疾病進展（PD）：病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶。客觀有效=完全緩解+部分緩解，疾病控制=完全緩解+部分緩解+疾病穩定。（2）預后評價：終點為死亡（因本病引起），記錄總生存期（OS），記錄并分析預后影響因素。（3）安全性評價：觀察治療的不良反應并評價（參考CTCAE v3.0版：1級，輕度不良反應;2級，中度不良反應;3級，重度不良反應;4級，有生命危險或導致殘廢的不良反應;5級，可導致死亡的不良反應）。（4）出院后采用打電話、短信、微信、E-mail及門診復查等方式進行隨訪。隨訪術后療效，觀察從第1天起，觀察指標包括疼痛、休克、感染、發熱等指標的變化，術后1個月復查CT平掃+增強，觀察對比病情變化，終點為患者死亡或2017年3月31日。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計量資料以（x±s）或M（P25，P75）描述，比較采用t檢驗或秩和檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。生存期計算采用Kaplan-Meier法分析患者的生存率（數據經檢驗均呈正態分布），并作log-rank法檢驗;應用log-rank法篩選預后影響因素，再應用Cox比例風險回歸模型確定獨立影響因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 兩組患者的基線資料對比，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組近期療效比較 研究組首次治療的客觀有效率、疾病控制率均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組遠期療效比較 隨訪截止至2017年3月31日，隨訪時間1～84個月，中位隨訪期為5個月，死亡71例，存活10例。研究組和對照組的中位生存期分為12個月和3個月;研究組和對照組6、12、24個月的總生存率分別為74.1%、46.2%、26.4%和28.9%、14.4%、7.2%（P=0.000）。見圖1。

2.4 預后的相關因素分析 單因素分析，ECOG評分、Child-Pugh分級、腫瘤數量、門靜脈癌栓、遠處轉移、甲胎蛋白、治療方法與預后相關，是肝癌破裂出血患者預后的影響因素（P<0.05），見表3。多因素分析顯示，腫瘤非單發、門靜脈癌栓、遠處轉移為影響預后的危險因素，TACE聯合冷凍消融為保護因素（P<0.05）。見表4和圖2～5。

2.5 兩組不良反應發生情況比較 兩組首次治療的不良反應均為CTCAE 1～2級，無嚴重不良反應及圍手術期死亡病例發生。對照組無主要不良反應，研究組出現7例胸腔積液，2例皮膚凍傷，經積極處理后均好轉。次要不良反應主要有發熱（發熱最高體溫39 ℃，無感染征）、腹痛（腹痛均為上腹部以及肝區，可自行緩解）、腹脹及嘔吐（經止嘔處理均緩解），5 d內諸癥狀均消失。兩組不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表5。

3 討論

冷凍消融可以進行數根甚至十余根消融針的穿刺布控，使得消融的范圍擴大，因為是冷消融，術中不管是超聲還是CT都可清晰顯示消融的邊界，可以精準得到理想的消融范圍，對腫瘤徹底滅活，故其具有消融范圍大、可控性強的特點，而破裂出血后的肝癌往往需要大范圍的消融，故冷凍消融在此應用具有優勢。理論上TACE與冷凍消融相互作用，首先TACE栓塞劑沉積可以標記病灶、截斷腫瘤供血可以最大限度抑制腫瘤生長，也有利于冷凍消融形成冰球，使得出血風險降低;而冷凍消融針對栓塞劑稀疏或欠缺區域的殘余腫瘤強化打擊，最大限度滅活腫瘤，冷凍可使癌細胞通透性增加，縮小腫瘤體積，減少化療藥物用量，減輕藥物不良反應。諸多學者研究，氬氦刀冷凍消融聯合TACE對中晚期肝癌的療效：對于中晚期原發性肝癌，冷凍消融聯合TACE治療能提高患者近期療效并延長生存期[6-9]。TACE聯合冷凍消融治療中晚期肝癌能提高腫瘤壞死率，降低調節性T細胞比例，改善患者細胞免疫抑制狀態，增強機體的抗腫瘤免疫效應[10-12]。本研究中，近期療效與遠期療效均反映出聯合治療所帶來的生存獲益。

本研究中，氬氦刀冷凍消融術和TACE治療肝癌合并破裂出血均有良好的耐受性、安全性，不良反應均在可控范圍內，針對兩者聯合應用，諸多有關的研究均證明TACE聯合冷凍消融的安全性以及可行性，相關不良反應并增加，安全性并未降低[13-16]，與本研究結果完全一致。

單因素分析顯示，ECOG評分、Child-Pugh分級、腫瘤數量、門靜脈癌栓、遠處轉移、甲胎蛋白、治療方法與預后相關，是肝癌合并破裂出血患者預后的影響因素（P<0.05）。多因素分析顯示，腫瘤非單發、門靜脈癌栓、遠處轉移是影響預后的危險因素，TACE聯合冷凍消融為保護因素（P<0.05）。文獻[17-21]研究提示，沒有絕對吻合一致的預后影響因素，可能與各自病例研究的基線差異或者病例納入標準不一樣有關，但對比本研究，腫瘤非單發、門靜脈癌栓、遠處轉移是影響預后的危險因素與別的學者研究基本一致。

肝癌合并破裂出血的預后受多種因素影響，TACE聯合冷凍消融治療臨床獲益顯著，生存期長，嚴重不良反應發生率低，是一種安全、有效的治療方案。

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（收稿日期：2020-04-09） （本文編輯：張爽）