氟康唑、酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑上市后不良反應信號的挖掘與分析

劉海林 袁紅梅 王虎 刁俊林 周春巧 丁曉莉 張雪林 董志 王松

中圖分類號 R978.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）09-1118-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.09.18

摘 要 目的：挖掘唑類抗真菌藥物氟康唑、酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑上市后的安全警戒信號，為臨床合理用藥提供參考。方法：調取美國FDA不良事件報告系統（FAERS）數據庫2004年1月1日-2019年3月30日接收的氟康唑、酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑藥品不良事件（ADE）報告，采用報告比值比（ROR）數據挖掘方法對這4種唑類藥物進行不良反應（ADR）信號挖掘，重點分析該類藥品說明書安全性信息所涉及的主要ADR。結果：提取FAERS數據庫信息得到氟康唑ADE報告27 831例、酮康唑ADE報告5 712例、伊曲康唑ADE報告5 381例、伏立康唑ADE報告11 333例。經ROR法檢測，上述4種唑類藥物在醫學檢查、血液和淋巴系統疾病、腎臟和泌尿系統疾病、內分泌疾病與肝膽疾病中均出現ADR強信號。其中，氟康唑、伏立康唑肝毒性ADR信號較強（氟康唑ROR=6.51，伏立康唑ROR=14.65）;伊曲康唑類庫欣綜合征（ROR=24.86）和腎上腺抑制（ROR=44.06）ADR檢測結果顯示為強信號;酮康唑、伊曲康唑在腎上腺皮質功能不全中ADR信號較強（酮康唑ROR=15.64，伊曲康唑ROR=23.26），而酮康唑在皮膚及皮下組織疾病中ADR信號強度（ROR=2.81）明顯強于其他藥物。此外，氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑引起出血性膀胱炎在其說明書中尚未收錄（氟康唑ROR=17.73，伊曲康唑ROR=31.43，伏立康唑ROR=17.06）;氟康唑引起網狀青斑（ROR=10.50）在其說明書中尚未收錄。結論：臨床醫務人員應加強對氟康唑、酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑相關主要ADR差異性的認識，在臨床使用過程中，對氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑引起出血性膀胱炎，氟康唑引起網狀青斑等說明書中未提及、但真實世界發生率又較高的ADR，以及伊曲康唑導致的類庫欣綜合征和腎上腺抑制等雖然說明書中有提及、但檢測結果呈異常強信號的ADR應重點關注。

關鍵詞 氟康唑;酮康唑;伊曲康唑;伏立康唑;不良反應;信號挖掘;報告比值比

Excavation and Analysis of ADR Signals of Fluconazole， Ketoconazole， Itraconazole and Voriconazole after Marketing

LIU Hailin1，YUAN Hongmei2，WANG Hu1，DIAO Junlin1，ZHOU Chunqiao1，DING Xiaoli1，ZHANG Xuelin1，DONG Zhi3，WANG Song1（1. Dept. of Pharmacy， the First People s Hospital of Chongqing Liangjiang New District， Chongqing 401121， China;2. Dept. of Pharmacy， Yunyang County Peoples Hospital， Chongqing 404506， China;3. College of Pharmacy， Chongqing Medical University， Chongqing 400046， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To excavate the safety warning signals induced by azole antifungal agents， including fluconazole， ketoconazole， itraconazole and voriconazole after marketing， and to provide references for rational drug use in the clinic. METHODS： Reporting odds ratio （ROR） data mining algorithm was used to investigate signals of adverse drug event （ADE） for fluconazole， ketoconazole， itraconazole and voriconazole from FDA Adverse Event Reporting System （FAERS） during January 1st， 2004 to March 30th， 2019. ROR data mining method was used to excavate the ADR signals of the drugs， and main ADR involved in the safety information of azole antifungal agents instructions were analyzed. RESULTS： A total of 27 831， 5 712，? ? ? 5 381 and 11 333 reports were picked out for fluconazole， ketoconazole， itraconazole and voriconazole， respectively. All of these drugs had exhibited high-risk signals detection by ROR， including medical examination， blood and lymphatic system disorders， renal and urinary disorders， endocrine diseases， hepatobiliary disorders. The hepatotoxic-related ADR signals were mainly concentrated in fluconazole and voriconazole （fluconazole ROR=6.51， voriconazole ROR=14.65）; ADR detection results of Cushings-like syndrome （ROR=24.86） and adrenal suppression （ROR=44.06） by itraconazole showed high-risk signals; ketoconazole and itraconazole had showed a strong ADR signal in adrenocortical dysfunction （ketoconazole ROR=15.64， itraconazole ROR=23.26）， and the signal intensity of ketoconazole? （ROR=2.81） in skin and subcutaneous tissue disorders was significantly higher than that of other drugs. In addition， hemorrhagic cystitis caused by fluconazole， itraconazole and voriconazole were not included in the drug instructions （fluconazole ROR=17.73， itraconazole ROR=31.43， voriconazole ROR=17.06）; netted green spot caused by fluconazole? （ROR=10.50） were not included in the drug instructions. CONCLUSIONS： Clinical staff should pay more attention to the differences in serious ADR related to fluconazole， ketoconazole， itraconazole and voriconazole; particularly some ADRs not mentioned in the drug instructions but have high incidence such as hemorrhagic cystitis caused by fluconazole， itraconazole， voriconazole and netted green spot caused by fluconazole， as well as ADRs mentioned in the drug instructions but have abnormally high signal， such as Cushings-like syndrome and adrenal suppression caused by itraconazole .

KEYWORDS? ?Fluconazole; Ketoconazole; Itraconazole; Voriconazole; ADR; Signal mining; Reporting odds ratio

近年來，隨著器官移植、惡性腫瘤以及免疫缺陷患者的增多，真菌感染在臨床中也愈發常見[1-2]。隨著抗真菌藥物的廣泛應用，該類藥品不良反應（ADR）越來越受到臨床的關注，而臨床上以唑類抗真菌藥物的應用最為廣泛，其上市后的ADR發生率亦最高[3]。唑類抗真菌藥物主要包括咪唑類和三唑類，咪唑類藥物在臨床常用的為酮康唑，而三唑類藥物主要包括氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑，均為廣譜抗真菌藥。其中，酮康唑為首個用于治療真菌感染的口服唑類藥物，但因其肝毒性，現主要作為淺表部真菌感染的首選治療藥物;而氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑為治療深部真菌感染的一線用藥。唑類藥物在抗真菌治療中占有重要地位，但關于其用藥安全性尚未有文獻系統闡明。

基于自發呈報系統進行ADR的信號檢測和分析，是目前主要的ADR監測手段和信號來源，常用于發現新的、潛在的ADR及評估藥物風險，可為用藥決策提供數據參考[4]。本研究擬通過對美國FDA藥品不良事件（ADE）報告系統（FDA Adverse Events Reporting System，FAERS）的相關數據進行挖掘分析，并結合中美兩國氟康唑、酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑藥品說明書中的ADR及更新信息，運用信號挖掘技術對上述4種唑類抗真菌藥品涉及的主要ADR進行信號分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究以美國FDA公眾健康項目（open FDA）數據庫作為數據來源，其ADE原始數據由FAERS導入。FAERS收集了發生在美國境內外用藥相關的自發性安全報告及上市后臨床研究報告，且所有ADE數據以《國際醫學用語詞典》（Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities，MedDRA）的首選語（Preferred terms）進行編碼[5]。本研究提取FAERS數據庫2004年1月1日-2019年3月30日期間接收的氟康唑、酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑的ADE報告進行信號挖掘分析。

1.2 數據處理

本研究數據提取采用open FDA分析工具，通過對接應用程序接口直接提取FAERS數據庫中結構化的ADE報告信息。選擇“藥品不良事件（Drug adverse events，ADE）”模塊，為了保證數據提取的完整性，限定目標藥物通用名（Generic name）為“Fluconazole”“Ketoconazole”“Itraconazole”“Voriconazole”，進一步排除重復和信息不完整的報告，最終得到目標藥物為首要懷疑藥物的ADE報告。

1.3 信號檢測方法

比值失衡測量法是ADR信號挖掘常用的一種方法，本研究采用其中的報告比值比（ROR）信號挖掘法，該方法靈敏度較高，且能消除大量偏倚[6]。信號檢測標準為：（1）報告數a≥3;（2）當ROR值的95%置信區間（CI）下限>1時，即提示一個可疑信號生成，ADR信號越強則提示藥物與ADE之間的關聯性越強[7][注：ROR的計算公式為ROR=（a/c）/（b/d）;ROR的95%CI= [eln（ROR）±1.96√（1/a+1/b+1/c+1/d）]]。其具體算法基于四格表，詳見表1。

2 結果

2.1 ADE報告的基本情況

在排除重復和信息不完整的報告后，共提取50 257例ADE報告進行分析，其中包含氟康唑ADE報告? ? ? 27 831份，酮康唑ADE報告5 712份，伊曲康唑ADE報告5 381份，伏立康唑ADE報告11 333份。上報結果顯示，排除信息未知的報告，ADE的患者年齡范圍主要在18～64歲之間，其次為65歲及以上老年患者，18歲以下未成年患者ADE報告比例最低;氟康唑ADE中女性報告例數明顯多于男性，而伊曲康唑和伏立康唑ADE的男性報告例數明顯多于女性，酮康唑ADE的報告例數未見明顯性別差異。上述ADE上報人群差異較小，大部分ADE上報人群主要為醫師和其他醫務人員，藥師上報數量相對較少。酮康唑ADE上報人群主要為其他，所占比例為45.19%，提示酮康唑的ADE引起了患者或其他相關人員的重視。ADE報告基本情況詳見表2。

2.2 ADR信號及其強度

4種唑類藥物作為同一個類別，其總體ADR信號強度在各組織/器官/系統中存在差異，詳見圖1。由圖1可見，4種唑類藥物涉及的醫學檢查、血液和淋巴系統疾病、腎臟和泌尿系統疾病、內分泌疾病、肝膽疾病等ADR信號強度最為顯著（ROR>2）。在組織/器官/系統中4種唑類藥物的ADR信號檢測結果見表3。重點組織/器官/系統中4種唑類藥物的ADR信號檢測結果見表4。

3 討論

酮康唑具有嚴重的肝毒性，口服使用風險大于效益，我國國家食品藥品監督管理總局也于2015年6月發布公告停止酮康唑口服制劑在我國的生產、銷售和使用[8]，因此，酮康唑現主要用于淺表部真菌感染的治療。三唑類是目前治療深部真菌感染的一線藥物，其代表藥物氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑目前均有口服藥及注射劑。三唑類藥物通過抑制真菌中由細胞色素P450（CYP）介導的甾醇14α-去甲基化酶活性，干擾真菌細胞中麥角固醇的生物合成，增加細胞膜的通透性，進而抑制真菌生長或誘發真菌死亡[9]。唑類藥物雖然具備較強的抗真菌作用，但同時也會導致各種ADR而影響患者的治療。因此，本研究針對氟康唑、酮康唑、伏立康唑和伊曲康唑上市后的ADE報告進行分析，重點探討了該類藥品說明書及文獻所涉及的嚴重和常見的ADR在真實世界中的安全警戒信號狀況。

肝膽系統的損害是唑類抗真菌藥物最常見的ADR。本研究中，氟康唑ADR強信號主要表現在膽道運動功能障礙及慢性膽囊炎，酮康唑ADR強信號主要表現在肝囊腫及膽管結石，伊曲康唑ADR強信號主要表現在肝膽管疾病及高膽紅素血癥，伏立康唑ADR強信號主要表現在脂肪淤積性肝炎及靜脈閉塞性肝病。抗真菌藥物引起肝損傷的主要機制與其對真菌CYP酶系產生抑制作用的同時也抑制了肝臟內部的CYP酶系及在肝臟的代謝密切相關[10-11]。在肝膽系統ADR中，肝毒性較嚴重，近年來有多例嚴重肝毒性甚至死亡的報道[12-13]。本研究結果顯示，氟康唑和伏立康唑檢測出較強的肝毒性ADR信號，與文獻報道的酮康唑具有最嚴重肝毒性[12]不一致。這種不一致的可能原因為對于深部真菌感染，酮康唑的使用相對其他品種較少。伏立康唑作為治療侵襲性曲霉等真菌感染的首選治療藥物廣泛應用于臨床，近年來有不少研究報道了其肝毒性ADR。Tasleem? SH等[14]報道了1例肝功能異常患者使用伏立康唑后誘發肝性腦病，并在其肝組織中發現了菱形晶體，證實伏立康唑具有肝毒性。一項納入了69 例患者的研究發現，伏立康唑誘發肝毒性與患者的血藥濃度水平、肝基礎疾病、CYP2C19 基因多態性有關[15]。另一項基于小鼠的代謝組學研究顯示，伏立康唑的肝毒性與肝細胞功能障礙、能量代謝、尿素循環的改變等過程相關[16]，故臨床使用過程中應引起足夠重視，特別是對于合并肝臟基礎疾病的患者。

在腎和泌尿系統疾病中，除酮康唑外，氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑均檢測到出血性膀胱炎的ADR強信號，但藥品說明書中并未對上述ADR進行詳細描述。在Safdar A等[17]的研究中，共納入204例骨髓移植患者，其中14例患者發生真菌感染，使用低劑量氟康唑（100～200 mg/d）治療，其中3例發生了嚴重的出血性膀胱炎。因此，在臨床使用過程中需密切關注該類ADR的發生情況。此外，對于腎小管酸中毒、腎小管壞死，4種唑類藥物的ADR信號強度相近。這與文獻報道伊曲康唑和伏立康唑是導致腎毒性的主要抗真菌藥物[18]的結論一致。因伊曲康唑注射液及伏立康唑注射液中均含有輔料環糊精，環糊精是導致腎功能不全的主要原因[18]，但亦有其他研究表明，環糊精不會引起腎功能不全[19]，因此關于伏立康唑治療引起腎功能不全的原因還存在爭議。

在內分泌系統疾病方面，由表3可知，酮康唑、伊曲康唑較氟康唑、伏立康唑顯示出更高的信號強度，證明酮康唑、伊曲康唑對內分泌系統的影響較大。有研究表明，酮康唑已被廣泛認為會引起腎上腺皮質功能不全[20]，與本研究結果一致。一項研究通過對9人腎上腺皮質組織細胞株進行原代培養，探討酮康唑可能的作用機制，結果表明，酮康唑可能通過降低皮質酮、17α-羥孕酮和雄烯二酮的水平引起腎上腺皮質功能不全[21]，因此臨床需重點關注。

在抗真菌藥的臨床使用過程中，可能出現多種與皮膚及皮下組織相關的ADR，包括剝脫性皮炎、紅人綜合征和皮脂溢出等。本研究結果顯示，氟康唑所致皮膚及皮下組織疾病中的ADR上報例數遠遠多于其余3種藥物，其中檢測出的網狀青斑及大皰性皮炎在藥品說明書中尚未收錄，而此類ADR信號強度較高，對患者用藥的依從性影響較大，在臨床應用中需重點關注。此外，酮康唑在皮膚及皮下組織疾病中的ADR信號強度明顯強于其余3種藥物，如脂溢性皮炎、頭皮屑、體癬、毛發結構異常等，提示該藥物引起皮膚及皮下組織ADR的關聯性較高。酮康唑是一種中度刺激性藥物，外用酮康唑引起的皮膚及皮下組織疾病可能歸因于其引起的過敏性接觸性皮炎和光敏性接觸性皮炎[22]。臨床上使用該藥物時也應注意原發疾病與ADR的鑒別。

基于FAERS的ADR監測存在一定的局限性，如由于無法確認服用藥物的人數，因此不能計算ADR的發生率;缺少臨床資料，如疾病的嚴重程度和持續時間等; 存在一定的漏報和重復報告問題[23]。盡管如此，通過該系統進行大量數據提取，運用比值失衡測量法檢測到的ADR信號，仍可能反映藥物與ADR 信號的統計學關聯性，具有一定的參考價值[22]，是目前評估藥物安全風險中一種高效、便捷的方式。

綜上，本研究通過對FAERS數據庫ADE報告進行數據挖掘與分析，探索唑類抗真菌藥物氟康唑、酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑在真實世界臨床應用中的常見及嚴重的ADR的差異。醫務人員在使用上述4種唑類藥物時，應注重其ADR的差異性，在臨床使用過程中，對氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑引起出血性膀胱炎，氟康唑引起網狀青斑等說明書中未提及、但真實世界發生率又較高的ADR，以及伊曲康唑導致的類庫欣綜合征和腎上腺抑制等雖然說明書中有提及、但檢測結果呈異常強信號的ADR應重點關注。

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（收稿日期：2019-12-19 修回日期：2020-03-06）

（編輯：劉明偉）