丙戊酸鈉片與丙戊酸鈉緩釋片對肝臟損害的比較

邵艷滿，劉志東

（河池市宜州區第三人民醫院藥劑科、廣西 河池 546300）

丙戊酸鈉是一種非鎮靜性抗癲癇藥物，其廣譜的抗癲癇活性較強，屬于癲癇類疾病治療的首選藥物[1]。丙戊酸鈉屬于組蛋白去乙酰化酶的抑制劑，分子量較小，因此該藥物極易穿過血腦屏障[2]。丙戊酸鈉能夠通過不同機制對中樞神經受損后引起的細胞凋亡及炎癥反應起到有效抑制作用，進而對血腦屏障的完整性起到保護作用，不但可以很好的治療癲癇，還能夠對神經起到潛在的營養和保護作用，進而使神經功能得到改善，此外，丙戊酸鈉還能夠對神經系統形態、神經元發育和神經元數量的相關基因起到上調作用。研究指出對于創傷性腦損傷的模型中，盡早使用丙戊酸鈉進行治療能夠使腦損傷的面積得到有效的減少，并且對神經功能障礙起到改善作用，促進患者修復[3]。但研究指出丙戊酸鈉存在一定副作用，因此在使用時應當根據患者情況調整劑量，目前市面上主要有丙戊酸鈉片和丙戊酸鈉緩釋片，劑型的改變不但可以改善藥物的吸收，也可以改善藥物的副作用情況，本研究主要對丙戊酸鈉和丙戊酸鈉片的肝損傷情況進行比較。

1 資料與方法

1.1 研究資料

選取2017年1月～2019年10月我院收治的難治性重癥精神障礙患者100例，男性患者58例，女性患者42例。年齡42～78歲，將患者根據隨機分為治療組和對照組，每組各50例，治療組患者男性29例，女性21例，年齡42-77歲，平均年齡（64.2±2.2）歲，對照組患者男性29例，女性21例，年齡42-78歲，平均年齡（64.3±2.4）歲。兩組患者在年齡、性別、發病情況等發面不存在統計學意義（P＞0.05），且本研究已經通過醫學倫理會同意。納入標準：（1）入選患者均伴有感知、情感、行為、思想障礙等情況；（2）均為難治性精神分裂癥患者；（3）家屬已簽署知情同意書；（4）無任何用藥禁忌；（5）5年之內服用抗精神病藥物超過3種，且均為足量、足程服用；（6）病程超過年者；（7）經過電休克級其他藥物治療后，效果不明顯者。剔除標準：（1）哺乳期、妊娠期且伴有心血管疾病患者；（2）有嚴重性自殺傾向行為者；（3）對藥物、酒精有較強的依賴性者；（4）患有嚴重器質性病變者。

1.2 方法

治療組患者服用丙戊酸鈉緩釋片信東生技股份有限公司，批號：6AD2419，規格：0.5 g/片）進行治療，初始服用劑量為500 mg/d，1 w后對患者的血藥濃度值進行測量，逐漸遞增劑量，直至達到控制精神分裂癥發作的最低血藥濃值，并保持劑量在每天750～1000 mg。

對照組患者采用丙戊酸鈉片（湖南省湘中制藥有限公司，批號：H43020874，規格0.2 g/片），200 mg/次，3次/天。

服藥療程為1年。

1.3 觀察指標

于治療前及服藥1年后后對患者進行觀察并記錄，同時進行肝功進行檢測，包括 ALT（谷丙轉氨酶）、AST（谷草轉氨酶）、、ALP（堿性磷酸酶）、TBil（總膽紅素），DBil（直接膽紅素），IBil（間接膽紅素）。

1.4 統計分析

采用SPSS 20.0軟件對研究所得數據進行統計分析，計量資料用”x±s“表示，兩組間比較采獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

在治療組中無患者發生肝損傷臨床癥狀，在對照組中1例患者發生肝損傷臨床癥狀，表現為食欲差、惡心、嘔吐、上腹脹痛、乏力、出虛汗、面色發黃、小便發黃、鞏膜黃染、肝大等癥狀。

在治療組中15例患者肝功檢查指標升高，但并未發生相關臨床癥狀。在對照組中，35例患者肝功檢查指標升高，兩組患者相比較存在統計學差異（P＜0.05），詳見表1。

3 討 論

丙戊酸鈉是臨床上較為常用的抗精神障礙類藥物，屬于不含氮的脂肪酸類藥物，也是廣譜類抗驚厥藥，在臨床上所引起的不良反應主要包括腹瀉、消化不良、惡心或嘔吐、胃腸道痙攣、月經周期改變等，偶爾也會引發過敏性皮疹、血小板降低或者血小板凝聚抑制引起的出血異常、瘀斑或者肝中毒等。因此可以發現丙戊酸鈉具有潛在的肝毒性。研究發現，單獨使用該藥時，引肝衰竭引發的死亡率為1/45000[4]，因此對于肝病患者或者具有肝功能損傷的患者禁止服用該藥品。目前，美國已經將丙戊酸鈉產品信息肝中毒歸入黑匣子[5]。目前，臨床上也有文獻指出，因服用該藥，發生肝中毒進而導致死亡的病例，但近發生于兒童群體[6]，并且發生率只有萬分之一，屬于特質性反應，與服藥劑量不存在相關性[5]。

表1 兩組患者肝功能比較

劑型的改變也會引起藥物吸收和療效的改變，同時不良反應也會有所差異。因此本研究特對丙戊酸鈉片和丙戊酸鈉緩釋片對患者肝功損傷情況進行了比較。

本次研究結果顯示，在治療組中無患者發生肝損傷臨床癥狀，在對照組中1例患者發生肝損傷臨床癥狀，表現為食欲差、惡心、嘔吐、上腹脹痛、乏力、出虛汗、面色發黃、小便發黃、鞏膜黃染、肝大等癥狀。在治療組中15例患者肝功檢查指標升高，但并未發生相關臨床癥狀。在對照組中，35例患者肝功檢查指標升高，兩組患者相比較存在統計學差異（P＜0.05）。

總體來講，兩組患者中只有對照組中1例患者出現臨床肝損傷癥狀。但是對比實驗室檢查結果后發現，兩組患者中均有肝功檢查指標升高的情況，但是對照組患者升高顯著高于治療組，緩釋片劑的有點是可以使藥物緩慢吸收控制血藥濃度的波動，不會使患者發生藥物濃度過大進而引起不良反應的情況。因此治療組患者的肝功實驗室檢查結果低于對照組。目前，成年人服用丙戊酸鈉引發的肝損傷較為罕見，但是還是需要進行相關預防。如，治療執勤啊對患者進行甘共檢查，并且在治療過程中，定期進行肝功檢查，尤其是在用藥的半年之內[6]。如果患者ALT進行性升高4～6周，則應當每1～2周進行1次復查能；如果ALT升至80 IU以上則需要考慮停藥[7]。

綜上所述，丙戊酸鈉緩釋片的引起肝功能損傷的情況較丙戊酸鈉片引起肝功損傷的情況輕，建議臨床上以丙戊酸鈉緩釋片進行治療為主。