亮丙瑞林治療子宮內膜異位癥伴不孕的應用

摘要：子宮內膜異位癥（EMT）是內膜細胞種植于子宮以外位置而引起的慢性、炎癥性疾病，在育齡婦女中發病率高達10%～15%，其臨床癥狀主要為慢性盆腔疼痛、性交痛、痛經等，并引起繼發性不孕，病情反復難以治愈，現已成為臨床研究重點。亮丙瑞林（LA）是由視丘下部產生的黃體生成激素釋放激素（LHEH）的高活性衍生物，其化學結構與天然促性腺激素釋放激素相似，但親和力比天然促性腺激素釋放激素高，生物學活性較高，可直接作用于腦垂體，抑制垂體促性腺激素釋放，促進子宮內膜萎縮，現被臨床廣泛應用于子宮疾病治療中。本文就LA治療EMT伴不孕的作用機制及藥物安全性進行綜述，以期為該病的臨床用藥提供參考依據。

關鍵詞：子宮內膜異位癥;不孕癥;亮丙瑞林

中圖分類號：R711.6;R711.71? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.13.012

文章編號：1006-1959（2020）13-0043-03

Application of Leuprolide in the Treatment of Endometriosis with Infertility

DU Juan

（Gynecology Department，Tianjin Jizhou District People's Hospital，Tianjin 301900，China）

Abstract：Endometriosis （EMT） is a chronic， inflammatory disease caused by endometrial cells planted outside the uterus. The incidence rate in women of childbearing age is as high as 10% to 15%， and its clinical symptoms are mainly chronic pelvic pain and sexual intercourse. Pain， dysmenorrhea， etc.， and cause secondary infertility， the disease is difficult to cure repeatedly， has now become the focus of clinical research. Leuprolide （LA） is a highly active derivative of the luteinizing hormone-releasing hormone （LHEH） produced by the hypothalamus. Its chemical structure is similar to that of natural gonadotropin-releasing hormone， but its affinity is higher than that of natural gonadotropin-releasing hormone，high biological activity， can directly act on the pituitary gland， inhibit the release of pituitary gonadotropin， promote endometrial atrophy， and is now widely used in clinical treatment of uterine diseases. This article reviews the mechanism of action of LA in the treatment of EMT with infertility and drug safety， with a view to providing a reference for the clinical use of the disease.

Key words：Endometriosis;Infertility;Leuprolide

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMT）好發于孕齡期婦女，是指有活性的內膜細胞種植在子宮內膜外的位置而引起的痛經、慢性盆腔痛、月經異常，并伴有周圍纖維組織炎性反應、增生，引起盆腔粘連、輸卵管粘連或周圍組織粘連，導致輸卵管傘端拾卵障礙，并會導致卵泡顆粒細胞功能及激素水平異常，造成卵巢排卵異常，并干擾卵細胞受精、著床等環節，從而導致不孕[1，2]。研究顯示[3]，EMT引起的原發性不孕達41.5%～43.3%，繼發性不孕可達46.6%～47.3%，是正常育齡婦女不孕率的20倍，嚴重影響患者的生育功能。去除病灶、減輕疼痛、促進生育是EMT伴不孕的治療原則[4]。腹腔鏡微創手術是治療EMT伴不孕的主要手段，可有效去除微小病灶，分離盆腔、輸卵管及周圍組織粘連，恢復盆腔正常解剖關系[5]。但由于EMT具有雌激素依賴性，且侵襲性較高，腹腔鏡手術不能徹底清除病灶，在雌激素作用下病灶會繼續生長、增殖及侵襲，導致術后病情反復[6]。臨床常將術后藥物治療作為EMT伴不孕的輔助治療手段，促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropinreleasing hormone analogues，GnRH-a）是EMT伴不孕的非手術治療“金標準”，能夠對卵巢起抑制作用，減少雌激素、孕激素分泌[7]。亮丙瑞林（leuprorelin /leuprolide acetate，LA）是促性腺激素釋放激素激動的9肽類化合物，與天然GnRH具有相似作用，可減輕EMT患者的臨床癥狀[8]。本文就LA治療EMT伴不孕的作用機制及藥物安全性進行綜述，現報道如下。

1 LA的作用機制

LA是治療EMT的常用藥物，作為EMT伴不孕患者腹腔鏡術后長期管理藥物，在減輕臨床癥狀、控制復發率方面具有較好效果，臨床應用價值較大。目前關于LA的作用機制尚無統一的認識，大部分觀點認為LA與其他GnRH-a的作用機制相似，可誘導下丘腦垂體合成、釋放促黃體生成素，降低卵泡刺激素、黃體生成素、孕酮濃度，抑制卵巢合成和分泌雌激素、孕激素，加速病灶組織壞死進程，促使異位病灶縮小，有效緩解EMT引起的疼痛[9]。LA的療效得到國內外學者的一致認同。

1.1調節性激素分泌及性功能? EMT是性激素依賴性疾病，患者卵巢顆粒細胞在激素合成過程中存在缺陷，導致卵泡發育過程異常，雌激素、孕激素及雄激素水平下降，黃體生成素（luteinizing hormone，LH）分泌受損[10]。王霞等[11]研究發現，LA治療EMT伴不孕患者的雌激素水平明顯下降，臨床療效顯著。郁平等[12]研究顯示，EMT患者圍術期予以亮丙瑞林治療，血清促卵泡激素（follicle stimulating hormone，FSH）、LH、雌二醇（estradiol，E2）水平明顯降低。LA為GnRH類似物，對垂體GnRH受體的親和力強、對蛋白分解酶的抵抗力及對腦垂體-性腺功能的抑制作用強于GnRH，促LH釋放活性約為GnRH的20倍，能夠有效抑制垂體-性腺系統功能，用藥初期可促進垂體前葉釋放FSH，使得FSH、LH及E2呈過一性增加，長期連續使得垂體的GnRH受體被耗盡，抑制LH、FSH及雌激素或雄激素分泌，機體處于低雌激素狀態，使得子宮內膜蛻化、萎縮，促進異位內膜細胞凋亡，緩解癥狀，停止用藥后促性腺激素及雄激素恢復正常濃度。有研究表明[13]，GnRH具有抑制K+通道、抑制兩棲類交感神經節M電流的功能。LA與天然GnRH具有相似作用，且在抑制M電流方面的能力更強，內向M電流的抑制可協助傳統神經遞質進行快速興奮傳統，發揮神經調質的功能[14]。GnRH及其受體在調節生殖行為的腦區廣泛分布，LA發揮神經遞質的作用調節性功能，對生殖行為、性喚醒有直接作用。

1.2抑制炎性因子? 腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是由機體內巨噬細胞、NK細胞、中性粒細胞等產生的促炎性細胞因子，可參與正常炎癥反應。TNF-α是EMT分期及活動性標準，在EMT發生、發展中發揮一定作用[15]。TNF-α濃度反映EMT嚴重程度，其表達升高增加盆腔局部纖維黏連蛋白、膠原蛋白等異位子宮內膜間質細胞，使得周圍組織黏連化、纖維化，引起免疫學異常，抑制子宮內膜間質細胞的蛻膜化過程，促進內膜腺體破壞及侵襲過程，促進EMT發生、發展[16]。同時，TNF-α可誘導異位子宮內膜間質細胞合成白介素-6（interleukin-6，IL-6），EMT患者腹腔液中IL-6濃度增加，促進和放大炎癥反應，可降低顆粒細胞生成，導致卵泡發育不良，改變盆腔內環境，子宮內膜超微環境改變，影響卵巢功能[17]。董建新等[18]研究證實，LA治療可降低EMT患者的血清TNF-α水平，改善機體炎癥反應。徐建鋒等[19]研究發現，LA治療EMT能夠下調機體血清CRP、TNF-α、IL-1、IL-6水平，降低患者的高炎癥反應狀態。說明LA可維持雌激素低水平狀態，抑制異位內膜增生，同時減少異位內膜處的上皮細胞及間質細胞，抑制子宮內膜血管生成，減輕盆腔黏連，減輕卵巢內舊經血滯留，防止囊腫形成、破裂引起的炎癥反應，下調機體TNF-α、IL6濃度，能夠顯著減弱EMT病灶侵襲能力，預防病灶生長導致的大量炎性因子的分泌。

1.3參與免疫應答? 研究證實[20]，EMT患者存在細胞免疫、體液免疫異常。異位子宮內膜在經輸卵管、卵巢逆流至腹腔時被當做異物激活免疫系統，活化正常T細胞表達，通過R細胞于血管內皮息等受體結合使得免疫活性細胞活化，嗜酸性粒細胞、單核細胞激活而分泌炎癥介質，并反饋于機體增強免疫應答[21]。免疫系統破壞導致免疫細胞活性及濃度改變，產生自身抗體并導致補體沉積，改變腹腔內環境，促進異位病灶種植、生長[22]。徐士儒等[23]研究發現，GnRH拮抗劑能夠上調子宮內膜各免疫細胞的陽性細胞率，可能影響子宮內膜容受性。LA可促使異位內膜逐漸萎縮，抑制炎性因子分泌，并可激活輔助性T淋巴細胞（T lymphocyte 1，TH1）的有絲分裂活性與增殖，恢復機體正常免疫應答，提高機體的免疫能力，增強對異位病灶細胞的殺傷能力。

1.4改善腹腔內微環境? EMT患者常伴有不孕與患者盆腔結構改變、腹腔內微環境異常、免疫功能異常、卵巢或內分泌功能異常等有關[24]。子宮內膜細胞異位使得患者的盆腔粘連、輸卵管粘連，子宮內膜容受性變差，子宮內膜超微結構改變，子宮內膜間質細胞的蛻膜化過程受到抑制，嚴重導致卵泡發育、排卵、拾卵、受精、著床等各環節受到干擾，影響患者的正常妊娠，降低患者的生育能力，導致不孕[25]。美國生育學會提出“修正子宮內膜異位癥分期法（r-AFS分期）是影響患者妊娠率的主要因素”，而腹腔鏡手術+藥物治療是治療EMT的金標準療法。王西對54例EMT伴不孕患者術后應用3個月的LA治療，發現LA治療可提高患者術后2年內的妊娠成功率[21]。段麗紅等[22]對43例EMT患者實施宮-腹腔鏡術聯合LA治療，結果提示宮-腹腔鏡術聯合LA治療的效果優于單純手術治療，可有效減輕患者的臨床癥狀，降低患者的疼痛程度，縮小盆腔病灶，提高患者的妊娠率。黃淑嫻等[26]發現卵巢子宮內膜異位囊腫術前予以LA治療卵巢子宮內膜異位癥囊腫，可有效調節患者的性激素水平，縮小卵巢體積，增加竇狀卵泡數（AFC），改善患者的卵巢儲備功能。LA可通過調節雌激素引起暫時性人工絕經狀態，使得機體長時間處于低雌激素狀態，抑制生長因子的信號傳導機制，抑制卵巢類固醇和粘附分子，使得DNA合成細胞增殖及轉化生長因子降低，致微小病灶萎縮壞死，促進病灶萎縮壞死，改善盆腔、宮腔微環境，并可抑制排卵給卵巢修整機會，緩解受損卵巢的應激狀態，改善卵巢儲備功能，為受精卵的排卵、著床創造有利條件。

2藥物安全性

LA為GnRH的9肽類化合物，可調節性腺激素分泌，但長期應用（尤其是超過6個月）會出現不良反應。LA的不良反應主要有發熱、熱感、顏面潮紅、發汗等，有時出現性欲減退、乳房不適、會陰部不適感等內分泌系統現象，以及骨密度下降、四肢疼痛、胃腸功能紊亂、尿滯留、血尿、瘙癢等過敏反應，罕見體重增加聽力下降、知覺異常、水腫、發冷、胸部壓迫感等。糖尿病患者在使用LA治療期間可能會出現血糖增高現象，應密切關注患者的血糖水平，減少使用劑量。王霞等[11]對34例EMT伴不孕患者腹腔鏡術后使用LA治療，患者出現陰道出血、下腹部痛等不良反應。沈栗帆等[27]發現EMT患者經LA治療6個月后，腰椎骨密度明顯較治療前降低，正常更年期婦女每2年骨損失為1°，而LA治療患者每月骨損失為1°，連續給藥6個月以上，骨損傷進一步加劇，且停藥后6個月及12個月均未恢復至治療前。因此，美國FDA不推薦連續應用LA治療6個月及以上。楊柳等[28]研究發現，60例中重度EMT患者腹腔鏡術后應用LA治療，出現痤瘡、胃腸道反應、圍絕經期癥狀各1例。另有研究對腹腔鏡術后EMT合并不孕患者實施LA治療，發現30例患者中有4例出現低雌激素癥狀，2例月經復潮超過6個月，停藥后均自行消失[29]。

3總結

LA可誘導下丘腦垂體合成、釋放促黃體生成素，抑制卵巢合成和分泌雌激素、孕激素，加速病灶組織壞死進程，緩解疼痛癥狀，提高患者的妊娠率，在治療EMT伴不孕中具有較好的療效。但LA長期使用可能出現圍絕經期癥狀、骨密度丟失等不良反應，影響患者的治療效果。在臨床工作中，應注意把握適應證，根據患者的實際情況制定個體化的給藥方案，以減少不良反應發生率。

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收稿日期：2020-05-11;修回日期：2020-05-20

編輯/宋偉

作者簡介：杜娟（1976.7-），女，天津人，本科，副主任醫師，主要從事子宮內膜異位癥的診治工作