散結通膈湯聯合替吉奧治療中晚期痰氣互阻型食管癌的臨床觀察

王振祥，李志剛，王小偉，崔鳳琴，王鵬輝

1.河南中醫藥大學第三附屬醫院，河南 鄭州 450008；2.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046

食管癌是臨床中常見的惡性腫瘤之一，死亡率在全球惡性腫瘤中排名第六位，5年生存率不到30%[1]，由于早期食管癌臨床癥狀不明顯或較輕，易與其他上消化道疾病相混淆，使得食管癌確診時已經有超過50%的患者出現轉移，失去了手術根治的機會。臨床中內科保守治療成為了食管癌治療的重要方法。研究發現，中醫藥干預食管癌治療后，不僅可以起到提高中、晚食管癌治療效果，而且還有著減輕毒副作用、改善生活質量、減輕患者癥狀等作用[2]。河南中醫藥大學第三附屬醫院腫瘤科李志剛主任總結了自己十余年治療食管癌臨床經驗，擬定了具有理氣化痰、破瘀軟堅、解毒散結的散結通膈湯用于痰氣互阻型食管癌患者輔助治療，并聯合替吉奧口服化療進行臨床試驗對比觀察。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 診斷標準

按照中華中醫藥學會發布的《腫瘤中醫診療指南》[3]，對食管癌進行診斷和中醫辨證分型。

痰氣互阻證中醫辨證要點：食入不暢，吞咽不順，時有噯氣不舒，胸膈痞悶，伴有隱痛，口干，舌質淡紅，苔薄白，脈弦細。

1.1.2 分期標準

采用TNM國際分期（UICC/AJCC，2017）。

1.1.3 卡氏評分

按照周際昌主編的《新編抗腫瘤藥物臨床治療手冊》[4]Karnofsky身體狀況評分標準。

1.2 納入標準

①符合本試驗中、西醫診斷標準；②分期在Ⅲb～Ⅳ期食管鱗癌；③既往接受含鉑類兩藥化療方案4～6周期后需維持治療的患者；④拒絕全身靜脈化療和手術放療的60歲以上的一線治療晚期患者；⑤Karnofsky評分≥60分；⑥具有可測量的靶病灶；⑦無化療禁忌癥；⑧入組前簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①精神或情志異常者；②對癥處理后仍無法進食藥物者；③對所涉及中藥或化療藥物過敏者。

1.4 剔除標準

①依從性差、無法完成全部試驗者；②出現嚴重不良反應者；③其他原因退出臨床試驗。

1.5 研究對象

選取2017年1月至2019年12月在河南中醫藥大學第三附屬醫院腫瘤科門診及住院部就診且符合納入標準的70例食管癌病人，按照隨機數字表法將患者隨機分為治療組和對照組，每組35例病人。所有患者均知情治療方案并簽署知情同意書。

1.6 試驗方法

治療組采用散結通膈湯加減聯合替吉奧方案治療：替吉奧：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產（國藥準字H20100135），20 mg×12s/盒，每次口服60 mg，每日2次，連續服藥14天后停藥7天，21天為1周期。連續治療4周期。

散結通膈湯：壁虎10 g，三七6 g，全瓜蔞30 g，法半夏10 g，陳皮10 g，茯苓15 g，急性子15 g，三棱10 g，莪術10 g，昆布10 g，海藻10 g，半枝蓮15 g，丹參15 g，白花蛇舌草30 g，每日一劑，河南中醫藥大學第三附屬醫院煎藥房代煎，每劑煎取兩袋200 ml藥液，早晚各服1袋。化療開始持續服用至第4周期結束。

對照組采用口服單藥替吉奧治療，服用方法與治療組相同，21天為1周期，連續治療4周期。

1.7 觀察指標

1.7.1 腫瘤近期客觀療效評價

根據治療前后CT、MRI來測量瘤體大小而進行比較，按照2009年頒布的RECTST1.1實體瘤療效評價標準對實體瘤的近期療效進行評價：

①完全緩解（complete response，CR）：可見腫瘤病變完全消失，維持4周以上；②部分緩解（partial response，PR）：腫瘤病灶的最大直徑縮小≥30%以上，無新病灶出現，維持4周以上；③穩定（stable disease，SD）：腫瘤病灶的最大直徑縮小不足30%，或增大不超過20%，無新病灶出現，維持4周以上；④進展（progressive disease，PD）：腫瘤病灶的最大直徑增大≥20%或出現新病灶。

客觀有效率為：（CR+PR）/組內總人數×100%；疾病控制率為：（CR+PR+SD）/組內總人數×100%。

1.7.2 中醫癥候積分統計

參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]進行中醫癥候積分統計，主要針對中醫癥狀及體征有：吞咽困難、吞咽時胸骨后疼痛、嘔吐黏液、神疲乏力、納差。

1.7.3 體力狀況Karnofsky評分

以Karnofsky體力狀況評分標準進行觀察，按0～100分標準判斷，每周期治療前后進行判定，各記錄1次。

1.7.4 不良反應指標

參照抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準（WHO）對肝腎功能及血常規中部分指標進行評價：谷丙轉氨酶（ALT）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、白細胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）等。

1.7.5 觀察時點

研究對象的癥狀、體征、KPS評分、實驗室檢查結果，均在每周期治療前后記錄1次，試驗結束后統計并分析治療前和4周期治療結束后的數據。

1.8 統計學方法

數據錄入使用Excel表格，數據分析采用SPSS 21.0軟件。判斷數據是否呈正態分布采用正態性檢驗，計量資料若呈正態分布用均數±標準差（±s）表示；正態分布的計量資料采用配對t檢驗，不符合正態分布的計量資料采用秩和檢驗，組間計數資料比較采用Pearson卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基本情況

截止到試驗結束，治療組因骨髓抑制不能耐受脫落1例，對照組失訪1例、骨髓抑制不能耐受脫落2例，其余病人順利完成試驗。治療組34例，對照組32例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料情況Table 1 Comparison of general data before treatment in the two groups

2.2 兩組患者4周期治療前后KPS評分及中醫癥候積分

比較兩組治療后KPS評分及中醫癥候積分方面，治療組均優于對照組（P均＜0.05），表明中藥干預化療后，有明顯的改善不適癥狀，提高生活質量的作用，見表2。

表2 兩組患者KPS評分、中醫癥候積分比較（分）Table 2 Comparison of KPS and TCM symptom score between the two groups

2.3 肝腎功能及血常規相關結果

治療期間兩組患者ALT、BUN、Scr方面均有所增加，但經內科保守治療后在下周期化療開始前均恢復正常值范圍之內，且試驗完全結束后復查兩組患者此方面檢測均正常或只有輕度異常。而WBC、Hb、PLT方面，中藥干預化療后，治療組骨髓抑制風險等級方面明顯優于對照組（P均＜0.05），表明散結通膈湯能夠有效地減小化療副作用、降低了骨髓抑制風險等級，見表3。

表3 兩組患者不良反應指標比較Table 4 Comparison of clinical effect between the two groups

2.4 兩組患者療效對比

治療組客觀有效率（CR+PR）為26.47%，對照組為15.63%，兩組客觀有效率相比無統計學意義（P＞0.05）。疾病控制率（CR+PR+SD）方面，治療組為73.53%，明顯優于對照組的46.88%（P＜0.05），表明散結通膈湯介入治療后，可協同替吉奧抑制腫瘤生長，見表4。

表4 兩組療效統計比較Table 4 Comparison of clinical effect between the two groups

3 討論

食管癌在中醫學中可歸屬“噎膈”范疇，早在《內經》中便對噎膈癥狀“飲食不下，膈咽不通，食則嘔”等進行記載，隨著西方醫學傳入中國后，食管癌病名在我國廣為應用。中醫藥治療食管癌相關研究也越來越多，如李志剛等[6]采用培正散結通膈湯聯合TP方案治療中晚期食管癌后，治療組臨床受益率88.9%明顯高于對照組66.7%（P＜0.05），并且治療組在惡心嘔吐、骨髓抑制、神經感覺障礙、便秘等副作用明顯優于對照組（P＜0.05），試驗結果表明培正散結通膈湯聯合TP方案治療食管癌能夠提高患者臨床受益率、改善不適癥狀、減少不良反應。劉潔等[1]整理近5年食管癌中藥治療和中醫證型相關文獻，發現中藥不僅能夠提高食管癌治療效果，而且能夠改善患者生存質量、提高免疫力、延長壽命。

替吉奧是氟尿嘧啶衍生物的一種口服劑，具有用藥方便、副作用小、依從性好的特點，它是替加氟（FT）、奧替拉西（Oxo）和吉美嘧啶（CDHP）三種藥物的合成劑。在三者共同作用下，使人體取得與5-氟尿嘧啶靜滴相類似的療效。雖然此藥研發初期主要是針對胃癌治療，經過臨床上驗證，發現替吉奧對食管癌也有一定的效果，部分學者已把替吉奧用于老年食管鱗癌一線治療[7]。朱學強等[8]采用三維適形放療治療晚期食管癌120例，發現研究組60例配合口服替吉奧的患者在療效率、局部控制率生存率明顯優于對照組（P＜0.05），且VAS評分和毒副作用發生率明顯低于對照組（P＜0.05），試驗表明替吉奧聯合放療治療療好，且患者毒副反應輕。

散結通膈湯是我科治療食管癌的常用經驗方，臨床中隨證加減，發現其在食管癌的治療中有一定的療效，值得進一步研究。方中壁虎、三七為當代名方虎七散，壁虎具有解毒散結、療惡瘡之功，入血分能攻散氣血凝結；三七活血祛瘀，行氣止痛，是為本方的君藥；全瓜蔞、法半夏、三棱、莪術、昆布、海藻，燥濕化痰、軟堅散結；陳皮、茯苓，理氣健脾、化痰祛濕；急性子、半枝蓮、白花蛇舌草，清熱解毒、抗癌消癰，共為臣藥；并佐以丹參，活血化瘀、養血安神。諸藥共用，以達理氣化痰、破瘀軟堅、解毒散結的功效。

現代藥理研究發現，壁虎中含有的肽類成分經過研究后證實其具有廣譜的抗腫瘤作用[9]，其可能通過HepG2、DEN等誘導腫瘤細胞死亡[10，11]。三七是臨床扶正抗癌的常用藥物，研究發現其有廣泛的抗癌作用[12，13]。如付煜榮等[14]通過 Ec-109 食管癌細胞培養，發現土三七能夠破壞Ec-109的細胞結構，從而起到殺傷癌細胞的作用，時間越久、殺傷能力越強。而且三七總皂苷也具有促進紅細胞生成，糾正癌性貧血的作用[15]。瓜蔞也是廣譜的抗腫瘤中藥，在食管、乳腺、肺、肝、消化道等多種惡性腫瘤治療中應用廣泛[16，17]，研究發現高濃度的瓜蔞皮總皂苷具有明顯的抑制A549癌細胞生長的作用，同時也具有抗氧化、抑真菌的效果[18]。瓜蔞皮醚相極性成分和化合物（8-10）都具有抗腫瘤的活性[19]。半夏提取物中同樣也發現了抑制腫瘤生長、誘導癌細胞死亡、調節抑癌基因、逆轉耐藥、增加化療敏感性等多種作用[20]。三棱、莪術、昆布、海藻等破血逐瘀、軟堅散結的藥物，在中藥抗腫瘤應用較多，經過現代研究發現它們同樣也有抑制多種腫瘤生長的作用[21-24]。急性子、半枝蓮、白花蛇舌草的抗腫瘤效果也受到認可，相關的研究也很多，藥物相關有效成分也逐漸被挖掘出來[25]，如賴昌威提取了半枝蓮和白花蛇舌草中的黃酮，發現該物質在體外有顯著的抗腫瘤效果[26]。陳皮、茯苓、丹參同樣也是腫瘤治療中的常用藥物，除藥物本身能夠扶正固本、提高機體抗邪能力，現代藥理研究發現其包含的陳皮素[27]、茯苓酸[28]、茯苓多糖[29]、丹參酮[30]等物質，同樣有著較強的抗腫瘤作用。三七、半枝蓮、莪術、茯苓等藥能夠提高免疫、升高白細胞、抗細胞損傷的作用[31-34]。諸多的中藥現代研究證明了本方所選諸藥，均有一定程度的抑制腫瘤細胞生長、增強免疫、預防骨髓抑制等作用。

本研究發現，散結通膈湯聯合替吉奧治療4個療程后，治療組與對照組的客觀有效率相比差異無統計學意義；而疾病控制率方面，治療組則呈現一定優勢（73.53%vs46.88%）。此外，在KPS評分、中醫癥候積分以及骨髓抑制風險等級等方面，治療組均優于對照組，差異均具有統計學意義。試驗結果表明，在控制腫瘤病灶方面，化療藥物具有殺傷腫瘤細胞、縮小腫瘤灶的優勢，而散結通膈湯干預后的優勢在于減小化療副作用、降低骨髓抑制風險等級、抑制癌細胞的生長從而遏制病灶進展，而且治療組增加中藥應用后，并沒有增加對患者的肝腎毒性。

本研究顯示，散結通膈湯可能改善患者吞咽困難、吞咽疼痛、嘔吐黏液、神疲乏力、納差等不適癥狀，提高生存質量，聯合替吉奧時能夠更好他抑制腫瘤生長，改善替吉奧所引起的毒副作用。提示對于一線化療后維持治療和60歲以上老年的中晚期食管鱗癌患者，運用散結通膈湯聯合替吉奧治療，是一種值得選擇的治療方案。但鑒于本研究的隨訪時間較短、樣本量較小、針對患者群局限等，今后有待展開更加全面、系統的大樣本研究，來驗證本次研究的結果。