基于數據挖掘探析鄭玉玲教授治療食管癌用藥規律

張亞玲，鄭玉玲，陳曉琦，朱燃培

1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000

食管癌是消化道常見的惡性腫瘤之一。在世界范圍內，我國屬于食管癌發病較高的國家，食管癌早期癥狀不明顯，發現時多數已錯過最佳治療時期，5年生存率僅為20%[1]。目前對食管癌的治療多采取中西醫結合的方法，中醫藥結合手術、放療、化療、免疫治療和局部微創等方法，但是患者在西醫治療過程中往往容易出現耐藥、消化系統損傷、肝腎功能不全等毒副作用[2]。中醫藥在長期實踐中，針對食管癌的治療具有一定的優勢，可以降低放化療毒副作用，提高患者的生活質量和延長患者的生存時間[3]。

鄭玉玲教授是全國第六批老中醫藥專家經驗繼承指導老師、岐黃學者，國家第二批中醫臨床研究基地食管癌重點病種項目負責人，長期從事中醫藥診治食管癌疾病的理論和臨床研究，經驗豐富，療效顯著。基于鄭玉玲教授治療食管癌常見醫案62例方藥運用情況，利用數據挖掘方法，探討鄭玉玲教授治療食管癌的用藥規律，為中醫藥治療食管癌提供理論參考。現將研究內容及分析結果論述如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2016年10月～2019年12月鄭玉玲教授于河南中醫藥大學第一附屬醫院國醫堂坐診的門診病例，入選患者62例，175個處方，依據納入標準與排除標準選擇病例。

1.2 診斷標準經病理診斷確診為食管癌。

1.3 納入標準①經病理診斷確診為食管癌；②年齡、性別不限；③病例基本信息完善，如姓名、性別、年齡等；④病例中臨床表現、處方用藥完整等；⑤患者復診時處方藥物與初診時變化至少超過3味者。

1.4 排除標準①中藥處方為外用者；②樣本資料不完善者；③缺失具體臨床表現、具體方藥的病例。

1.5 剔除標準不符合納入標準而被誤錄的病例。

1.6 數據管理和中藥名稱規范采用Microsoft Excel 2007建立數據庫，將患者的一般資料、病例信息、診斷依據、處方用藥等相關數據錄入數據庫。數據錄入采用一人錄入，雙人核對，確保數據的完整性和正確性。依據《中藥學》[4]教材和2015年版《中華人民共和國藥典》[5]對中藥名稱、性味、歸經、功效分類進行規范。

1.7 統計學分析將符合條件的病歷信息錄入Excel表格中，建立數據庫，并運用IBM SPSS Statistics 21.0進行頻數、聚類分析和因子分析。

2 結果

2.1 一般資料分析

2.1.1 年齡 入選62例患者，就診年齡最小42歲，最大85歲，年齡在61～70歲的人數最多，為28人，其次為51～60歲，為15人。

2.1.2 性別 入選62例患者，以男性為主，其中男性42例占68%，女性20例占32%。

2.1.3 治療方式 本次收集病例結果顯示：化療最多，共42例，占總數67.74%，其次為手術35例（56.45%）、放療25例（40.32%）。

2.2 常用方劑頻數分析

經整理后，使用頻率最高的為薯蕷丸，出現頻率為14.86%，出現頻率最高的前5位方排序如下，薯蕷丸26次（14.86%）、扶正固本通噎顆粒19次（10.86%）、丁香透膈湯12次（6.86%）、血府逐瘀湯11次（6.29%）、二陳湯10次（5.71%）。前9位方劑分布見表1。

表1 使用頻率最高前9位方劑頻數表

2.3 中藥功效統計

納入的175個處方中的189味中藥主要來自19個功效分類，總頻數為2 930次，其中補虛藥應用頻次最高及中藥味數最多，分別為731次、29味。應用相對較多的前10名見表2。

2.4 中藥應用情況統計

排名前8味的中藥排序如下：甘草115次（65.71%）、茯苓109次（62.29%）、白術100次（57.14%）、當歸98次（56.00%）、半夏92次（52.57%），出現頻率均大于50%；其次神曲87次（49.71%）、陳皮77次（44.00%）、麥芽69次（39.43%）。排名前23位的中藥分布見表3。

2.5 中藥性味歸經統計

對使用高頻中藥（頻率＞20%）進行四氣、五味、歸經的統計分析，其中藥性以溫性最多出現858次，其次為平性395次、寒性254次；藥味以甘味最多出現879次，其次為辛味762次、苦味619次；藥物以入脾經（1047次）、胃經（712次）較多，其次為肺經（632次）、肝經（575次）、心經（455次）。具體分布見表4。

表2 所有中藥功效分布

2.6 高頻中藥聚類分析

采用系統聚類法對高頻中藥（頻率＞20%）進行聚類分析，并繪制樹狀圖，根據樹狀圖結果所示，聚類分析結果得出4個聚類方。類1：陳皮、半夏、茯苓、白術、甘草；類2：莪術、郁金、冬凌草、威靈仙；類3：黨參、神曲、山楂、麥芽；類4：川芎、熟地黃、白芍、柴胡、桔梗、當歸、沉香、人參、麥冬、生姜。見圖1。

表4 四氣、五味、歸經分布（頻率＞20%）

2.7 高頻中藥因子分析

對高頻中藥（頻率＞20%）采用IBM SPSS Statistics 21.0軟件進行因子分析。經KMO和Bartlett的球形度檢驗，KMO值為0.661，球形檢驗Approx.Chi-Square=1958.305，df=253，單側P＜0.01，可知數據適合因子分析[6]。采用主成分抽取因子、最大方差法旋轉，載荷系數大于0.3是有意義，最終提取出8個特征值大于1的公因子（以F表示），累積方差貢獻率74.396%，把藥物歸入其貢獻值最大的公因子中，結果為：F1：甘草、當歸、熟地、川芎、白芍；F2：神曲、麥芽、山楂；F3：麥冬、生姜、沉香、人參；F4：茯苓、白術、黨參；F5：威靈仙、冬凌草；F6：陳皮、柴胡、桔梗；F7：莪術、郁金；F8：半夏。成分矩陣見圖2，具體統計結果見表5。

圖1 聚類分析樹狀圖

圖2 旋轉空間中的成分圖（頻率＞20%）

表5 旋轉后的成分矩陣

（續表5）

3 討論

中醫古籍文獻中沒有“食管癌”的病名，但于二千多年前就有類似食管癌癥狀的描述，歷代醫家對其病因病機及治則方藥進行不斷深入的研究，將食管癌早、中期以進食噎塞不下為主癥歸屬于“噎膈”[7]，至晚期時除進食困難，出現嘔吐大量痰涎、吐血、全身極度消瘦時，將其歸屬“嘔吐”、“反胃”、“虛勞”等病證的范疇[8]。鄭玉玲教授認為引發食管癌的主要原因是外邪直中，燙食、煙、酒等火熱因素的影響及口腔不潔、進食不潔有毒之物使邪毒直中，加之高齡之人元氣衰敗，臟腑陰陽氣血虧損，機體抵抗力逐漸下降，整體調節能力變差，最終發生食管癌。在食管已有損傷病變及情志抑郁的基礎上，再有精神神志因素的疊加，會加重局部和全身的病情，高齡和情志抑郁是促因。“噎膈之病，大都年逾五十者，是津液枯槁者居多。”從就診年齡來看，年齡最小42歲，年齡在61～70歲的人數最多，其次51～60歲，臨床診療遵循“觀其脈證，知犯何逆，隨證治之”，辨虛實，分主次，根據食管癌病位、病性、病期辨證結合，明確治則。

3.1 用藥規律分析

經整理后，進行頻數分析可以發現鄭玉玲教授治療食管癌患者時使用頻率最高的為薯蕷丸，以氣血陰陽并補為主。其次為扶正固本通噎顆粒、丁香透膈湯、血府逐瘀湯、二陳湯、溫膽湯、化痰降氣方、健脾丸、十全大補湯等。扶正固本通噎顆粒乃鄭玉玲教授根據臨床治療晚期食管癌的經驗總結而成的，針對正氣虛衰、頑痰痼血證患者，以扶正固本、破瘀開結為主，前期臨床預實驗顯示療效顯著，目前正在臨床進行前瞻性、隨機、平行對照的試驗研究。食管癌的發生多熱結、氣郁、痰凝、血瘀等相關[9-10]，加之高齡之人元氣衰敗，臟腑陰陽氣血虧損。治療常用血府逐瘀湯，取其活血化瘀行氣之意，丁香透膈湯、二陳湯、溫膽湯、化痰降氣方取其燥濕化痰、健脾理氣之意。健脾丸、十全大補湯取其健脾益氣、溫補氣血之意。鄭玉玲教授認為食管癌的治療應根據病位、病性、病期辨證結合，以扶正固本為主，輔以清熱、化痰、祛瘀。

中藥頻數統計結果顯示，鄭玉玲教授在治療食管癌患者時，甘草、茯苓、白術、當歸用藥頻次最高，取其益氣健脾之效，用于脾胃氣虛證；其次半夏、神曲、陳皮、麥芽、柴胡、莪術出現頻率相對較高，柴胡、冬凌草、威靈仙、沉香具有疏肝理氣、和胃降逆之效；人參、半夏、黨參、白術、茯苓、當歸、熟地黃、郁金、莪術具有疏肝健脾、活血化痰、溫補氣血之效；陳皮具有燥濕化痰之效；山楂、神曲、麥芽具有健脾消食之功；白芍、麥冬具有養陰之效；桔梗、川芎、生姜具有理氣活血散瘀之效。從中藥四氣、五味、歸經統計分析顯示，藥性以溫居多，其次為平、寒。鄭玉玲教授認為食管癌的發生與痰瘀、氣郁、熱結密切相關，痰瘀互結，氣滯血瘀，日久化熱，結聚成熱。“病痰飲者，當以溫藥和之”，故應用溫性居多，治療當以溫藥化痰，活血散瘀，佐以少量清熱藥物。其次，平性藥物較多，患者多為高齡之人，臟腑陰陽氣血虧損，機體抵抗力逐漸下降，治療當以平和為主，保持機體陰陽平衡。食管癌的發生與熱結相關，“熱者寒之”，以寒治熱，故應用寒性藥相對較多。藥味中，甘味藥使用頻次最高，甘者補之，治療氣血虧虛證，以溫補氣血。其次為辛、苦，辛能散能行，以散結、行氣血；痰瘀結聚，結者散之，苦能燥濕，以散結。故臨床常用甘辛苦的以扶正固本，化痰散結。食管癌病位在食管，屬胃氣所主，病變臟腑關鍵在胃，與肝脾腎密切相關，三臟之經絡皆通過食管[11]。鄭玉玲教授治療食管癌時分經辨證，以經論治，通過調節五臟使臟腑功能得以恢復。脾胃經使用頻率居前兩位，脾與胃同居中焦，足太陰經屬脾絡胃，足陽明經屬胃絡脾，構成表里配合關系，脾胃為氣血生化之源，后天之本。其次使用頻率較高的為肺、肝、腎經，土為金之母，金為土之子，母病及子，脾土不足時，無以生養肺金，使肺金逐漸虛弱，引起脾肺兩虧證，故選用入肺經藥物。肝失疏泄，氣失條達，氣血運行不暢，則氣滯血瘀。脾失運化，水津失布則聚而為痰，痰濕內藏，阻滯氣機，氣滯則血瘀，痰瘀互結。腎陰不足，不能滋養咽嗌，強調經絡對臟腑組織器官的功能活動進行調節的重要作用。從中藥功效統計結果分析，補虛藥、解表藥、化痰止咳平喘藥、理氣藥、清熱藥、活血化瘀藥是使用頻率較高的。針對食管癌的發生原因與發病機制，鄭玉玲教授治療食管癌以扶正固本為主，輔以清熱解毒、理氣化痰祛瘀。

3.2 聚類方分析和因子分析

聚類分析和因子分析結果顯示，得出4個聚類方和8個公因子，結合鄭玉玲教授治療食管癌的經驗分析。類1：陳皮、半夏、茯苓、白術、甘草；F4：茯苓、白術、黨參；F8：半夏；F6：陳皮、柴胡、桔梗，歸納為益氣健脾、燥濕化痰組。鄭玉玲教授治療食管癌患者時常用陳皮、半夏、茯苓、白術、甘草，取其健脾理氣化痰之效。痰濕阻于食管，導致氣機不暢，郁結于喉中，則吞咽不順。陳皮、半夏二者相輔相成，增強燥濕化痰之力，治痰先理氣，氣順痰自消；茯苓健脾滲濕，滲濕以助化痰之力，健脾以杜生痰之源；白術、黨參、甘草健脾益氣，柴胡疏肝解郁，升舉陽氣；桔梗開宣肺氣，引藥上行。類2：莪術、郁金、冬凌草、威靈仙；F7：莪術、郁金；F5：威靈仙、冬凌草，歸納為抗腫瘤組，莪術、郁金均具有辛味、苦味，破血行氣，冬凌草清熱解毒，威靈仙辛散、溫通消痰，性猛善走，通行十二經，味咸、軟堅散結。類3：黨參、神曲、山楂、麥芽；F2：神曲、麥芽、山楂；F3：麥冬、生姜、沉香、人參，歸納為健脾益肺、補氣養陰組。麥芽、山楂、神曲，以促進脾胃運化，斷痰生成之源，山楂又具有散瘀行氣之效。黨參、人參、麥冬具有補脾益肺、益氣養陰之功；沉香具有行氣止痛，溫中止嘔，納氣平喘之功效。類4：川芎、熟地黃、白芍、柴胡、桔梗、當歸、沉香、人參、麥冬、生姜；F1：甘草、當歸、熟地、川芎、白芍，歸納為氣血雙補組。鄭玉玲教授認為食管癌患者多為高齡患者，正氣本虛，治療不可一味扶正或祛邪，當二者兼顧，通過應用補益之品振奮肺脾腎功能，益氣養血以扶正，同時應用解毒散結、化痰散瘀之品，綜合提高機體抗癌的能力。諸藥合用，綜合體現了鄭玉玲教授運用辨證論治的思維治療食管癌，根據病位、病性、病期進行辨證結合，以扶正固本為主，輔以清熱解毒、理氣化痰祛瘀的學術思想。

本研究主要對鄭玉玲教授運用中醫藥治療食管癌的處方用藥進行數據挖掘，探析其治療食管癌的用藥規律及學術思想，為臨床中醫藥治療食管癌提供一定的理論依據，但對于食管癌的臨床證候規律仍有待進一步研究。